一直以來(lái)惡性腫瘤都是威脅人類(lèi)健康的重要因素之一,分子靶向治療與免疫治療、激素治療和細(xì)胞毒性化療組成了現(xiàn)代腫瘤藥物治療的主要手段。作為分子醫(yī)學(xué)的一種形式,分子靶向治療通過(guò)干擾腫瘤發(fā)生和生長(zhǎng)所需的特定靶向分子來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),而不是像傳統(tǒng)化療一樣簡(jiǎn)單地干擾所有快速分裂的細(xì)胞。因此分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用,且對(duì)正常組織的損傷較少,毒性（腎功能損害和骨髓抑制等）明顯減少。目前分子靶向治療在臨床上大多采用單克隆抗體藥物和小分子藥物,其中小分子藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑。KDR屬于蛋白酪氨酸激酶家族成員,且在多種惡性腫瘤中高度表達(dá),以KDR為靶點(diǎn),尋找KDR抑制劑對(duì)發(fā)現(xiàn)新的分子靶向抗腫瘤藥物提供了良好的途徑。Hsp90的生物學(xué),藥理學(xué)和藥物化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床開(kāi)發(fā)中也是非�；钴S的領(lǐng)域。Hsp90作為一個(gè)抗腫瘤的潛在靶點(diǎn)越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注。本論文由四章構(gòu)成。第一章主要闡述了近年來(lái)KDR及Hsp90抑制劑的研究進(jìn)展,詳細(xì)介紹了已經(jīng)上市和處于臨床階段的KDR及Hsp90抑制劑。基于以分子對(duì)接為基礎(chǔ)的虛擬篩選和對(duì)現(xiàn)有KDR抑制劑的藥效團(tuán)分析,在本論文第二章中我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了79個(gè)全新結(jié)構(gòu)的α酮...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 KDR和Hsp90抑制劑的研究進(jìn)展
    1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的背景
    1.2 KDR抑制劑的作用機(jī)制
    1.3 KDR抑制劑的分類(lèi)
        1.3.1 I類(lèi)激酶抑制劑
        1.3.2 新型I類(lèi)激酶抑制劑
        1.3.3 II類(lèi)激酶抑制劑
        1.3.4 新型II類(lèi)激酶抑制劑
    1.4 Hsp90抑制劑的研究進(jìn)展
        1.4.1 Hsp90的背景及Hsp90抑制劑的作用機(jī)制
        1.4.2 Hsp90抑制劑的研究現(xiàn)狀
    1.5 KDR和Hsp90抑制劑的展望
第2章 新型KDR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究
    2.1 α 酮酰胺類(lèi)KDR抑制劑的研究
        2.1.1 α 酮酰胺類(lèi)KDR抑制劑的設(shè)計(jì)
        2.1.2 α 酮酰胺類(lèi)KDR抑制劑的合成
        2.1.3 α 酮酰胺類(lèi)KDR抑制劑的抗腫瘤活性測(cè)試
        2.1.4 活性結(jié)果與構(gòu)效分析
        2.1.5 肝微粒體代謝評(píng)價(jià)
    2.2 化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        2.2.2 α 酮酰胺類(lèi)化合物的合成
    2.3 本章小結(jié)
第3章 Hsp90抑制劑設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究
    3.1 Hsp90抑制劑的研究
        3.1.1 Hsp90抑制劑的設(shè)計(jì)
        3.1.2 Hsp90抑制劑的合成
        3.1.3 Hsp90抑制劑的結(jié)構(gòu)探究
        3.1.4 Hsp90抑制劑的抗腫瘤活性測(cè)試
        3.1.5 活性結(jié)果與構(gòu)效分析
    3.2 化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        3.2.2 1,3,5-三嗪類(lèi)化合物的合成
    3.3 本章小結(jié)
第4章 二氫噁唑并[3,2-a]喹啉季銨鹽對(duì)寡肽伯氨基的特異性修飾
    4.1 背景介紹
    4.2 反應(yīng)條件優(yōu)化
    4.3 反應(yīng)底物適用范圍
    4.4 所選化合物的藥理活性研究
        4.4.1 細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)
        4.4.2 [35S]GTP?S結(jié)合分析
        4.4.3 肝微粒體代謝評(píng)價(jià)
    4.5 反應(yīng)機(jī)理研究
    4.6 二氫噁唑并[3,2-a]喹啉季銨鹽與其它常見(jiàn)季銨鹽的比較研究
    4.7 化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)部分
        4.7.1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        4.7.2 底物的合成
    4.8 本章小結(jié)
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
附錄 縮略詞表
致謝
作者簡(jiǎn)歷及攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果
附圖



本文編號(hào)：4053313