發(fā)布時間：2024-09-21 20:07

　　背景胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）是世界范圍內(nèi)最難的惡性消化道腫瘤,每年有超過35萬人被確診,超過34萬人死于這種疾病,其5年生存率不足8%,素有“癌中之王”的稱號。與其他惡性腫瘤相比較,PDAC是一種具有早期轉(zhuǎn)移潛能的高侵襲性腫瘤,并且對于放化療以及靶向治療均不敏感,手術(shù)治療是其最有效的治療手段。究其原因,除了與胰腺癌特殊的生物學行為有關(guān)外,還可能與其豐富的間質(zhì)組成、高度乏氧乏血供的腫瘤微環(huán)境等密切相關(guān)。腫瘤組織缺氧是PDAC的一個典型特征,與預(yù)后不良有關(guān)。多項基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1高表達可以促進癌細胞增殖、凋亡抵抗、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、侵襲性和轉(zhuǎn)移,以及對放化療的抵抗性。我們實驗室前期的多項研究也證實HIF-1高表達可以促進胰腺癌細胞增殖和凋亡抵抗,還能促進胰腺癌侵襲和遷移能力。因此,針對HIF-1功能的抑制劑在抗腫瘤的基礎(chǔ)和臨床前研究中得到廣泛開展。本課題組多年來圍繞胰腺癌的乏氧微環(huán)境做了深入研究,小分子CLT-003納米顆�；�合物是我們的合作實驗單位——美國奧克拉荷馬州陳旦洋博士實驗室合成的苯肽酰亞胺的類...

【文章頁數(shù)】：122 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略語/符號說明
前言
    研究現(xiàn)狀、成果
    研究目的
    研究方法
一、小分子CLT-003納米顆�；�合物的合成路線和篩選
    1.1 對象和方法
        1.1.1 材料試劑
        1.1.2 合成方法和過程
    1.2 結(jié)果
        1.2.1 CLT-003分子式和分子結(jié)構(gòu)
        1.2.2 CLT-003主要作用
    1.3 討論
    1.4 小結(jié)
二、CLT-003抑制胰腺癌細胞增殖和侵襲遷移能力
    2.1 對象和方法
        2.1.1 細胞系
        2.1.2 主要試劑
        2.1.3 配制實驗試劑
        2.1.4 配制實驗試劑
        2.1.5 Western-Blot凝膠配制方法
        2.1.6 主要儀器及設(shè)備
        2.1.7 實驗方法
        2.1.8 統(tǒng)計分析
    2.2 結(jié)果
        2.2.1 CLT-003抑制多種腫瘤細胞的細胞活力
        2.2.2 CLT-003誘導(dǎo)胰腺癌細胞周期G2/M期阻滯
        2.2.3 CLT-003促進胰腺癌細胞凋亡
        2.2.4 CLT-003抑制胰腺癌細胞增殖
        2.2.5 CLT-003抑制胰腺癌細胞侵襲和遷移
    2.3 討論
    2.4 小結(jié)
三、CLT-003在體內(nèi)抑制胰腺癌腫瘤的生長
    3.1 對象和方法
        3.1.1 動物模型
        3.1.2 主要細胞系
        3.1.3 主要試劑
        3.1.4 相關(guān)試劑配置
        3.1.5 主要儀器設(shè)備
        3.1.6 實驗方法
    3.2 結(jié)果
        3.2.1 CLT-003能夠抑制胰腺癌皮下移植瘤的生長
        3.2.2 CLT-003抑制胰腺癌原位移植瘤的生長
    3.3 討論
    3.4 小結(jié)
四、CLT-003抑制乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1的轉(zhuǎn)錄功能
    4.1 實驗對象和方法
        4.1.1 主要細胞系
        4.1.2 主要試劑
        4.1.3 主要試劑配置
        4.1.4 主要儀器設(shè)備
        4.1.5 主要實驗方法
        4.1.6 統(tǒng)計分析
    4.2 結(jié)果
        4.2.1 CLT-003對于HIF-1α下游靶基因的抑制作用
        4.2.2 CLT-003不影響HIF-1αmRNA的表達水平
        4.2.3 常氧和乏氧條件下CLT-003對HIF-1α蛋白表達水平的抑制作用…
        4.2.4 常氧和乏氧條件下CLT-003抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性
        4.2.5 CLT-003在動物組織水平抑制HIF-1α蛋白表達
    4.3 討論
    4.4 小結(jié)
五、CLT-003抑制乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1的機制研究
    5.1 對象及方法
        5.1.1 主要的細胞系
        5.1.2 主要試劑
        5.1.3 主要試劑配置
        5.1.4 主要儀器設(shè)備
        5.1.5 主要實驗方法
        5.1.6 統(tǒng)計分析
    5.2 結(jié)果
        5.2.1 CLT-003抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路激活,進而影響HIF-1α蛋白翻譯過程
        5.2.2 CLT-003不影響HIF-1α蛋白泛素化降解過程
        5.2.3 CLT-003對HIF-1α蛋白細胞漿與細胞核分布的影響
    5.3 討論
    5.4 小結(jié)
全文結(jié)論
論文創(chuàng)新點
參考文獻
發(fā)表論文和參加科研情況說明
綜述 胰腺癌的乏氧微環(huán)境特征及乏氧因子HIF-1α抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀
    綜述參考文獻
致謝
個人簡歷



本文編號：4006051