發(fā)布時(shí)間：2020-12-07 22:57

　　三氟拉嗪（Trifluoperazine,TFP）多用于細(xì)胞信號(hào)和神經(jīng)學(xué)方面的研究,因其能與鈣調(diào)蛋白結(jié)合而被廣泛地用作鈣調(diào)蛋白的阻斷劑,進(jìn)而可以觀察下游鈣調(diào)蛋白依賴蛋白的活性變化。TFP在醫(yī)療上是成熟的治療精神疾病的藥物,最大的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)心血管傷害小。中心蛋白有著與鈣調(diào)蛋白相類似的結(jié)構(gòu),都含有四個(gè)EF手結(jié)構(gòu)域,能夠與四個(gè)Ca²⁺進(jìn)行配位,結(jié)合后蛋白構(gòu)象由閉合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài),疏水區(qū)暴露,易于與其他信號(hào)蛋白結(jié)合。中心蛋白在細(xì)胞生命周期中起著極其重要的作用,涉及到細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)、維持正常生理活性的方方面面,最為重要的是中心蛋白在核苷酸切除修復(fù)過(guò)程中起著無(wú)可替代的作用。鑒于中心蛋白與鈣調(diào)蛋白的相似性,本文選取八肋游仆蟲(chóng)中心蛋白（Euplotes octocarinatus centrin,WT-EoCen）作為研究對(duì)象,深入了解TFP與中心蛋白的結(jié)合及對(duì)中心蛋白功能的影響,希望能夠?yàn)楹罄m(xù)疾病防控提供理論基礎(chǔ)。首先,應(yīng)用熒光光譜、紫外可見(jiàn)吸收光譜等手段研究了TFP的相關(guān)性質(zhì)。結(jié)果表明,溶劑極性、溫度、pH均對(duì)TFP的光譜性質(zhì)有明顯的影響,而鹽濃度對(duì)TFP的光譜性質(zhì)幾乎沒(méi)有... 

【文章來(lái)源】：山西大學(xué)山西省

【文章頁(yè)數(shù)】：83 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

鈣離子結(jié)合前后鈣調(diào)蛋白的構(gòu)象變化(1CFD.pdb，1CLL.pdb)

幸恍┐??緄募钚園被?幔?饈溝肗端結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生獨(dú)特的功能；中心蛋白的C端結(jié)構(gòu)域包含幾個(gè)芳香族氨基酸殘基；同時(shí)末端有磷酸化區(qū)域。中心蛋白與鈣調(diào)蛋白之間的差異性導(dǎo)致兩種蛋白生物學(xué)功能不同，比如中心蛋白普遍能夠聚集[14]，中心蛋白能夠磷酸化，中心蛋白參與到核苷酸切除修復(fù)過(guò)程中[15]，而這些功能都是鈣調(diào)蛋白不具備的。圖1.1鈣離子結(jié)合前后鈣調(diào)蛋白的構(gòu)象變化(1CFD.pdb，1CLL.pdb)Fig.1.1Conformationchangesofcalmodulinbeforeandaftercalciumbinding，blackdotsrepresentcalciumions(1CFD.pdb,1CLL.pdb)圖1.2(A)八肋游仆蟲(chóng)中心蛋白N端結(jié)構(gòu)域的NMR結(jié)構(gòu)(2joj.pdb)，(B)鈣離子配位成鍵形成的五角雙錐示意圖，藍(lán)點(diǎn)虛線為氫鍵，綠球?yàn)殁}離子。Fig.1.2(A)TheNMRstructureoftheN-terminaldomainofthecentralproteinofEuplotesoctocarinatuscentrin(2joj.pdb),(B)Schematicdiagramofthepentagonaldouble-pyramidformedbythebondingofcalciumions,andthedottedbluelineishydrogenBond,thegreenballiscalciumion.中心蛋白的四個(gè)EF-hand結(jié)構(gòu)域可以分成兩組，一組歸于N端結(jié)構(gòu)域，另一組歸于C端結(jié)構(gòu)域。N端結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域之間由一段柔性α螺旋相連。在EF-hand結(jié)構(gòu)中，由12個(gè)氨基酸組成的loop環(huán)可以結(jié)合一個(gè)金屬離子。以鈣離子為例[16]，當(dāng)鈣離子結(jié)合到loop環(huán)時(shí)，參與配位的氨基酸分別包括1、3、5位的天冬氨酸殘基和12位的谷氨酸殘基，7位的側(cè)鏈上雙齒羧酸鹽提供一個(gè)羰基氧配位，水分子提供氧原子參與配位，最終鈣離子以7配位五角雙錐的配位模式與蛋白質(zhì)螯合，如圖1.2。

淺Ｏ嗨啤６??當(dāng)酵母紡錘極體(SPB)發(fā)生復(fù)制時(shí)[22]，會(huì)有大量鈣離子流入到細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的增加會(huì)使中心蛋白發(fā)生構(gòu)象改變，從而為復(fù)制提供信息。對(duì)于中心蛋白如何將生物學(xué)信號(hào)傳遞出去，可能有兩種途徑，一種是通過(guò)結(jié)合金屬離子后構(gòu)象轉(zhuǎn)變直接傳遞出信號(hào)，另一種方式是進(jìn)一步結(jié)合或者與蛋白分離而去傳遞信號(hào)。1.3吩噻嗪衍生物1.3.1吩噻嗪衍生物種類及功能吩噻嗪是由兩個(gè)苯環(huán)與一個(gè)含硫和氮的主環(huán)聯(lián)結(jié)而成的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，其空間結(jié)構(gòu)由于N和S兩個(gè)原子分別與兩個(gè)苯環(huán)單鍵連接而使整個(gè)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出蝴蝶形狀。圖1.3吩噻嗪的結(jié)構(gòu)式和分子模型[23]Fig.1.3Structuralformulaandmolecularmodelofphenothiazine吩噻嗪的衍生物以吩噻嗪為母體，通過(guò)改變母環(huán)上的取代基而改變分子的理化性質(zhì)。根據(jù)N原子上連接的側(cè)鏈不同，吩噻嗪的衍生物可以分為烷基類、哌嗪類和哌啶類[24]。有些吩噻嗪的衍生物可以作為藥物治療疾病，包括兩類，一類是抗組胺類藥物，通過(guò)抑制組胺的形成，治療過(guò)敏。比如異丙嗪，通過(guò)作為H1受體拮抗劑發(fā)揮作用[25]；另一類是作為精神安定劑來(lái)治療抑郁癥或其它精神疾病，具有這種功效的吩噻嗪衍生物最為常見(jiàn)；當(dāng)然也有一些吩噻嗪的衍生物表現(xiàn)出其它生物活性，比如抗結(jié)核[26]、抗磷酸二酯酶[27]、治療帕金森并瘧疾[28]、抑制艾滋病(HIV)病毒[29]、朊病毒[30]、抗真菌[31]等。若從吩噻嗪衍生物本身出發(fā)，由于其母體分子內(nèi)大的共軛體系的存在，以及N、S原子的給電子能力和非平面性和剛性，吩噻嗪衍生物的電子流動(dòng)性充足，所以其在電子傳遞、光還原、納米修飾[32]和藥物催化方面有很大的用途。此外，研究人員對(duì)吩噻嗪衍生物的聚合物在應(yīng)用到電致發(fā)光和有機(jī)電介質(zhì)開(kāi)關(guān)中也進(jìn)行了大量研究[33-34]，發(fā)現(xiàn)其有廣


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