發(fā)布時間：2021-06-10 08:38

  本論文工作分為兩部分:第一部分針對抗癌新藥西達(dá)本胺的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究;第二部分研究了核苷類藥物重要中間體2'-C-甲基尿苷的制備工藝。西達(dá)本胺是苯甲酰胺類組蛋白去乙�；�酶(HDAC)亞型選擇性抑制劑,可通過調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化水平來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化,對機(jī)體的細(xì)胞免疫也具有整體調(diào)節(jié)活性,目前臨床上主要用于治療復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。本文以3-吡啶甲醛為起始原料,在氫氧化鈉作用下與丙二酸二乙酯發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)生成α,β-不飽和羧酸酯中間體,再經(jīng)酸化、脫羧得3-(3-吡啶)丙烯酸,然后與4-氨甲基苯甲酸的鈉鹽在水和二氯甲烷的混合溶劑中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化下的酰胺化反應(yīng)高收率高質(zhì)量制得關(guān)鍵中間體4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸。該中間體在催化量1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下經(jīng)N,N'-環(huán)己基碳二亞胺(DCC)充分活化后與3,4-氨基氟苯進(jìn)行酰胺化反應(yīng),利用位阻效應(yīng)高選擇性地制得粗品,最后經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到純度高達(dá)99.5%的目標(biāo)產(chǎn)品西達(dá)本胺。優(yōu)化后的路線操作更為便利,去掉了毒性試劑吡啶,將價格較貴且易潮解的試劑N,N'-羰基二咪唑(CDI)和回收困難的四氫呋喃用量減少到原來的1/2,總收率從29%提高到49%。核苷及其衍生物在治療惡性腫瘤以及抗病毒方面效果顯著,其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷類藥物的關(guān)鍵中間體。本文先以D-核糖為起始原料,經(jīng)甲苷化、苯甲�；�、乙�；�的串聯(lián)反應(yīng)得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲�；�-β-D-呋喃核糖,各步反應(yīng)通過單因素實(shí)驗(yàn)考察確定了最佳反應(yīng)條件,收率達(dá)到70.6%。隨后該中間體再經(jīng)重排、氧化、甲基化、苯甲酰化反應(yīng)得到2'-C-甲基尿苷的糖基部分,證明了設(shè)計路線的可行性,同時對該四步反應(yīng)的試劑、溫度等反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化研究,為后續(xù)工藝改進(jìn)奠定了理論基礎(chǔ)。本論文中重要化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1HNMR、HPLC等確證。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.6

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2449625