Pim-1激酶小分子抑制劑的研究進(jìn)展
本文是一篇專業(yè)的醫(yī)學(xué)論文,主要是對Pim-1激酶小分子抑制劑的研究進(jìn)展的闡述,詳情請看下面的介紹。
在癌細(xì)胞,如白血病,淋巴瘤,以及前列腺癌中過表達(dá)Pim-1具有致命作用[9],而在正常細(xì)胞中沒有。因此,與傳統(tǒng)的化學(xué)治療方法相比,抑制Pim-1激酶不會有有害的副反應(yīng)。多種特異性和潛在的Pim-1激酶抑制劑也已經(jīng)表現(xiàn)出誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,增加癌細(xì)胞對化療的敏感性以及協(xié)同其他抗癌藥物作用,如抑制Pim激酶可以增強(qiáng)蘇尼替尼對腎細(xì)胞癌的活性[10],Pim-1作用于Akt下游,可以調(diào)解地氟烷誘導(dǎo)和心肌缺血后適應(yīng)性,增加心肌細(xì)胞存活[11]。Pim-1抑制劑ETP-45299與PI3K抑制劑GDC-0941合并使用,對MV-4-11 AML細(xì)胞有很強(qiáng)的協(xié)同作用[12],與Bcl-2家族的小分子抑制劑ABT-737聯(lián)合使用,體內(nèi)和體外均引起前列腺癌細(xì)胞顯著凋亡[13]。因此,Pim-1激酶是一個很有前景的治療靶點。
Pim-1的結(jié)構(gòu)特點
在典型的絲/蘇氨酸或蘇氨酸激酶中,ATP和鉸鏈區(qū)形成兩個氫鍵:一個是嘌呤的NH2作為供體與鉸鏈的羰基形成氫鍵,另一個是受體在嘌呤N-1和激酶的骨架NH之間聯(lián)系。在Pim家族中這個殘基是脯氨酸,因此同樣的氫鍵相互作用不存在(圖1)[14-15]。由于鉸鏈區(qū)脯氨酸殘基Pro123的存在,Pim-1激酶區(qū)域僅通過一個氫鍵結(jié)合天然底物ATP。脯氨酸的存在使Pim-1與其他的激酶顯著不同[16]。這個鉸鏈區(qū)域是由Leu120,Glu121,Arg122和Pro123構(gòu)成[9,17],Pim-1結(jié)構(gòu)另一個重要區(qū)域是富含谷氨酸磷酸鹽結(jié)合彎曲部分(P-loop),包含氨基酸殘基:Gly45,Ser46,Gly47,Gly48,Phe49和Gly50。嵌入物和脯氨酸共同引起了鉸鏈區(qū)的擴(kuò)張并形成了更大的空間,以便抑制劑占領(lǐng)并發(fā)揮作用。
近年來報道的有關(guān)Pim-1小分子抑制劑結(jié)構(gòu)種類很多[9,17-22]。包括黃酮類、咪唑并[1,2-b]噠嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-芳基-6-氨基-三唑并[4,3-b]噠嗪、苯亞甲基-噻唑烷-2,4-二酮、吡咯并[2,3-a]咔唑、苯并呋喃-2-羧酸類、取代的吡唑酮類、高效有機(jī)釕衍生物(III)等。黃酮類也抑制其他幾種激酶,使得這些化合物作為Pim-1抑制劑的用途不是很清楚。咪唑并[1,2-b]-和三氮唑并[4,3-b]-哌嗪(II)是一種高效選擇性Pim-1抑制劑,在納摩爾濃度就有抑制活性[22-23]。此外,異惡唑并[3,4-b]喹啉酮及其類似物是一類在納摩爾濃度就有效的高選擇性的新型Pim-1和Pim-2抑制劑。
1 吲哚咔唑和二吲哚順丁烯二酰亞胺衍生物
一些吲哚咔唑和二吲哚順丁烯二酰亞胺衍生物具蛋白激酶抑制活性,研究發(fā)現(xiàn)星孢菌素和結(jié)構(gòu)相關(guān)的二吲哚順丁烯二酰亞胺類化合物1,2和3(圖2)在1 ?mol/L時可產(chǎn)生90%的Pim-1抑制作用。這類化合物與Pim-1的結(jié)合特點表明,Pim-1鉸鏈骨架通過Glu121的羰基氧與順丁烯二酰亞胺的NH形成氫鍵作用,而Pro123的存在使得鉸鏈區(qū)與順丁烯二酰亞胺羰基無其他的氫鍵作用。盡管化合物1沒有二面角構(gòu)象,仍能很好的固定到ATP結(jié)合縫隙中,其吲哚部分被氨基酸殘基Leu44,Phe49,Val52,Ala6,Ile104,Leu120,Leu174和Ile185通過疏水接觸包裹,產(chǎn)生穩(wěn)定的疏水作用力。
2 咪唑并[1,2-b]噠嗪類和吡唑并[1,5-a]嘧啶類
Bullock等[14]首次報道咪唑并[1,2-b]噠嗪類化合物4-6(圖3)和吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物10(圖3B)在納摩爾濃度對Pim-1有抑制活性,且對Pim-1的選擇性是Pim-2的100倍[14];衔4具有抗白血病活性,X光衍射顯示化合物4結(jié)合到Pim-1的ATP結(jié)合位點上,Lys67的N-1位的氮原子參與氫鍵作用,抑制劑與殘基Leu44,Phe49,Ile104和Leu120之間有疏水穩(wěn)定作用;衔5誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞系MV-4-11凋亡,減少Pim下游靶點的磷酸化;在體外可減少初期白血病的發(fā)生。咪唑并[1,2-b]噠嗪類(圖3A)被認(rèn)為是ATP競爭性抑制劑而不是ATP類似物[1,24-25]。在各種咪唑并[1,2-b]噠嗪中化合物8和9(圖3A)活性較好。進(jìn)一步構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)R2疏水作用對選擇性和去溶劑化的影響不大,R1對活性影響較大。R1、R2結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得的化合物6對Pim-1的IC50是39 nmol/L。
ETP-45299是一個有效的選擇性Pim-1抑制劑,能抑制Bad和4EBP1的磷酸化,阻止人細(xì)胞系中實體瘤和非實體瘤細(xì)胞的增殖。ETP-45299與PI3K抑制劑GDC-0941合并使用,對MV-4-11 AML細(xì)胞有很強(qiáng)的協(xié)同作用,這表明合并使用選擇性Pim激酶抑制與PI3K抑制劑可能會產(chǎn)生很好的臨床效益[12]。
SGI-1776是由SuperGen公司最初通過虛擬篩選得到的一個化合物,已進(jìn)入I期臨床試驗。該化合物對Pim-1,Pim-2,Pim-3都具有較高的抑制作用,能夠誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的凋亡;最近Hospital等[26]提出SGI-1776抗白血病的機(jī)制是直接抑制FLT3激酶在AML中的活性。SGI-1776還可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期停滯和凋亡,與雄性激素-依賴性細(xì)胞相比,在雄性非依賴細(xì)胞中具有顯著的細(xì)胞毒性效應(yīng)。最重要的是SGI-1776可使對化療藥物耐藥的前列腺癌細(xì)胞系對紫杉醇再敏化。體內(nèi)腫瘤模型實驗初步研究顯示SGI-1776具有治療效果[27]。
3 異惡唑并[3,4-b]喹啉-3,4(1H,9H)-二酮類
以異惡唑并[3,筆耕文化推薦期刊,4-b]喹啉-3,4(1H,9H)-二酮為骨架的化合物,最初是由Abbott實驗室開發(fā)作為Pim-1抑制劑,其中化合物11(圖4A)在納摩爾濃度對Pim具有抑制活性,化合物12(圖4A)對Pim-1的抑制作用是IC50=2.5 nmol/L,是該類中最高效的Pim-1抑制劑。Abbott實驗室進(jìn)一步研究得到的化合物13(圖4A)對Pim具有很高的抑制活性和選擇性(IC50=2.5 nmol/L)。研究以異惡唑并[3,4-b]喹啉-3,4-(1H,9H)-二酮為骨架作為潛在的Pim-1和Pim-2激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系表明,R2可以為多種烷基基團(tuán),R3只能是小基團(tuán),如質(zhì)子,甲基,以維持分子的抑制活性[18]。
4 吡啶酮類衍生物
吡啶酮類衍生物是Valeant Pharmaceuticals R&D從160 000個化合物中篩選得到[19],其中化合物14(圖4B)活性最高(IC50=50 nmol/L),這一類化合物與Pim-1的復(fù)合物X光-單晶衍射分析推測,該類化合物是ATP競爭性抑制劑;衔14與鉸鏈區(qū)唯一有潛在相互作用的部位是R1苯環(huán)的左側(cè),這個復(fù)雜的結(jié)構(gòu)被定義為Glu121的主要羰基與R1芳香氫(C-3)的弱氫鍵作用(C=O…H-C)。Glu121的羰基與芳香族C-4的氫之間的氫鍵可能也有助于穩(wěn)定化合物14與Pim-1的鉸鏈區(qū);衔14的結(jié)合可競爭性地抑制ATP的利用,從而抑制了Pim-1的功能[19]。
5 苯亞甲基-噻唑烷-2,4-二酮類[28]
本文編號:5231
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