發(fā)布時(shí)間：2018-04-15 12:15

  本文選題：藥物載體 + 棒狀膠束��； 參考：《西南交通大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目前,精準(zhǔn)有效地將化療藥物通過(guò)藥物輸送系統(tǒng)遞送到腫瘤部位仍然是臨床應(yīng)用上的挑戰(zhàn),也引起了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。具有主動(dòng)靶向和磁靶向的桿狀細(xì)菌形貌的共聚物膠束納米載體能夠有效的實(shí)現(xiàn)在血液中的長(zhǎng)循環(huán),通過(guò)增強(qiáng)腫瘤部位藥物的富集量,進(jìn)一步降低對(duì)其它正常組織的毒副作用。因此,考慮將主動(dòng)靶向、磁靶向和特殊的桿狀細(xì)菌形貌相結(jié)合,構(gòu)建一個(gè)雙靶向的棒狀納米載體,使其能在藥物傳遞領(lǐng)域具有更好的應(yīng)用。在本論文中,我們首先合成了具有主動(dòng)靶向的苯硼酸修飾的聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PBA-PEG-PCL)以及無(wú)靶向的單甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(mPEG-PCL)共聚物材料。通過(guò)在膠束制備過(guò)程中加入不同濃度的氯化鈉溶液,制備出球形膠束 mPEG-PCL(S_1)、PBA-PEG-PCL(S_2)和棒狀膠束 mPEG-PCL(R_1)、PBA-PEG-PCL(R_2),并用動(dòng)態(tài)激光散射納米粒度儀(DLS)、激光共聚焦顯微鏡(CLSM)、透射電子顯微鏡(TEM)對(duì)所制備的膠束粒徑和形貌進(jìn)行表征。所得到的膠束都具有明顯的球形或棒狀形貌,球形膠束粒徑大小約為110 nm,棒狀膠束寬度約為20 nm,長(zhǎng)度約為600 nm�？疾焖�制備的膠束在0.9%氯化鈉溶液中120h內(nèi)的穩(wěn)定性,可以看出膠束的平均粒徑大小和粒徑的分布沒(méi)有發(fā)生顯著變化,說(shuō)明所制備的膠束能夠在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持良好的穩(wěn)定性。隨后考察了所制備膠束的生物相容性,所制備的球形和棒狀載藥膠束均表現(xiàn)出良好的生物相容性,說(shuō)明可以臨床用作藥物傳輸系統(tǒng)。體外腫瘤生長(zhǎng)抑制結(jié)果顯示S_1@DOX,R_1@DOX,S_2@DOX和R_2@DOX載藥膠束都能夠抑制A549/HepG2細(xì)胞的增殖,其中R_2@DOX的效果最好。在考察不同形貌的膠束對(duì)A549/HepG2細(xì)胞內(nèi)在化的影響時(shí),可以發(fā)現(xiàn)棒狀膠束更容易被腫瘤細(xì)胞攝取,將共聚物材料修飾上PBA小分子配體后,一定程度上加強(qiáng)了高表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞膜上的受體和配體的結(jié)合,這種膠束靶向和形貌兩者共同作用促進(jìn)細(xì)胞對(duì)載藥膠束的攝取。最后我們通過(guò)在BALB/C小鼠右后背處建立小鼠肝癌H22腫瘤模型,對(duì)不同形貌的載藥膠束考察了體內(nèi)的抗腫瘤效果。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果說(shuō)明,棒狀載藥膠束相比于球形載藥膠束在血液中的循環(huán)時(shí)間有所延長(zhǎng);既有主動(dòng)靶向又有磁靶向的棒狀膠束組R_2@DOX/Fe_3O_4,其DOX在腫瘤部位的富集量明顯增加,而在其它正常組織富集量最少;21d治療結(jié)束后,該實(shí)驗(yàn)組小鼠的體重下降最不明顯,腫瘤體積和腫瘤重量最小,說(shuō)明腫瘤增殖最為緩慢;組織學(xué)分析結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn),該組能明顯引起腫瘤細(xì)胞的凋亡,進(jìn)一步從組織學(xué)上證明了該組的抑瘤效果最突出。
[Abstract]:At present, accurate and effective chemotherapy drug delivery to the tumor site is still the challenge through the clinical application of drug delivery systems have attracted more and more attention. The copolymer micelle nano carrier with active targeting and magnetic targeting of the rod-shaped bacteria morphology can achieve long circulating in the blood effectively, by increasing the enrichment the amount of tumor drug, to further reduce the other normal tissue toxicity. Therefore, considering active targeting, magnetic targeting and bacterial morphology combined with the construction of special rod, rod like nano carrier to a double target, which has better application in the field of drug delivery in this paper., we first synthesized with polyethylene glycol phenyl boronic acid to the active target modified polycaprolactone (PBA-PEG-PCL) and methoxy polyethylene glycol to non target polycaprolactone (mPEG-PCL) copolymer materials. In the preparation process of micelles with different concentrations of Sodium Chloride Solution, preparation of spherical micelles of mPEG-PCL (S_1), PBA-PEG-PCL (S_2) and mPEG-PCL (R_1) micelles, PBA-PEG-PCL (R_2), and the use of a dynamic laser scattering particle size analyzer (DLS), laser confocal microscope (CLSM), transmission electron microscope (TEM) of the prepared micellar particle size and morphology were characterized. The micelle has obvious spherical or rod like morphology, spherical micelle particle size is about 110 nm, width of rodlike micelles is about 20 nm, the length is about 600 nm. on stability of the prepared micelles in 120h in 0.9% Sodium Chloride Solution, we can see that the average particle size of the micelles and particle size distribution did not change significantly, shows that the prepared micelles can keep good stability in a long time. The effects of the biological compatibility of the micelles, the prepared spherical and Rod like micelles exhibit good biocompatibility, can be used as clinical drug delivery system in vitro inhibition of tumor growth. The results showed that S_1@DOX, R_1@DOX, S_2@DOX and R_2@DOX micelles are able to inhibit the proliferation of A549/HepG2 cells, and the effect of R_2@DOX is the best. The morphologies of the micelles effect on A549/HepG2 cell internalization when can be found more easily micelles of tumor cell uptake, the copolymer material modified PBA small molecule ligands, to some extent strengthen the binding of receptor and ligand expression on the cell membrane of the interaction of the micelle morphology and targeting both promote the cellular uptake of drug loaded micelles. Finally we used mouse H22 liver cancer model in BALB/C mice right at the back, the micelles with different morphologies were investigated in vivo anti-tumor effect. Pharmacokinetics. The results illustrate that rod like micelles compared to spherical micelles in the blood circulation time prolonged; both active targeting and magnetic target group to R_2@DOX/Fe_3O_4 micelles, the DOX increased significantly in the accumulation of the site of the tumor, whereas in other normal tissues the concentration of at least 21d; after the end of treatment, the in the experimental group, the weight loss is not obvious, the tumor volume and tumor weight minimum, indicating most slow tumor proliferation; histological analysis also found that the group could obviously induce apoptosis of tumor cells, further histologically proved the most prominent anti-tumor effect of the group.

【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O631;TQ460.1

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本文編號(hào)：1754068