發(fā)布時(shí)間：2020-11-15 01:59

　　 生存分析是臨床試驗(yàn)和生物醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)重要領(lǐng)域。生存時(shí)間數(shù)據(jù)來(lái)源于從一個(gè)確定的起點(diǎn)到事件發(fā)生的持續(xù)時(shí)間。本研究的主要目的是探討在隨機(jī)和受創(chuàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,積極治療對(duì)生存結(jié)局變量的因果效應(yīng)。因果推斷理論可以用來(lái)衡量某一行為對(duì)感興趣結(jié)局變量的影響。由于線性變換模型在確定協(xié)變量對(duì)生存時(shí)間的影響方面十分靈活,以及它與Cox比例危險(xiǎn)率模型的關(guān)系,越來(lái)越受到人們的重視。本研究著重考慮治療對(duì)生存輸出的因果效應(yīng)的評(píng)估及其相關(guān)的問(wèn)題。而實(shí)際研究中,生存數(shù)據(jù)往往存在非正則性問(wèn)題,例如刪失,截?cái)?協(xié)變量缺失,和時(shí)變協(xié)變量等。在估計(jì)因果效應(yīng)時(shí),這些問(wèn)題對(duì)結(jié)果具有很大的影響,需要高度重視。如果忽視了這些問(wèn)題,會(huì)導(dǎo)致最終的因果效應(yīng)估計(jì)量是有偏的。除此之外,由于后隨機(jī)化而產(chǎn)生的不依從性(或有或無(wú)依從性和部分依從性)是估計(jì)因果效應(yīng)時(shí)遇到的另一個(gè)重要問(wèn)題。本文對(duì)這些問(wèn)題依次展開(kāi)細(xì)致的研究。為了研究給定時(shí)變協(xié)變量情況下,處理對(duì)左截?cái)嘤覄h失生存時(shí)間的影響,提出了基于半?yún)��?shù)變換模型的因果效應(yīng)估計(jì)量。生存分析中,已有一些學(xué)者對(duì)半?yún)��?shù)轉(zhuǎn)換模型進(jìn)行了研究。與此類似,本研究中希望所提方法能夠估計(jì)處理對(duì)感興趣生存時(shí)間的因果效應(yīng)。為了得到未知參數(shù)和未知變換函數(shù)的相合估計(jì)量,采用了修正后的估計(jì)方程。估計(jì)方程方法作為廣泛使用的極大似然方法的一種替代方法,能夠減輕由于時(shí)變協(xié)變量復(fù)雜特征而帶來(lái)的一些復(fù)雜問(wèn)題。當(dāng)模型中同時(shí)考慮時(shí)變協(xié)變量和左截?cái)鄷r(shí),極大似然估計(jì)過(guò)程變得更加繁瑣和復(fù)雜。為了降低計(jì)算的復(fù)雜度,在半?yún)��?shù)變換模型框架下,提出的修正的估計(jì)方程受到廣泛關(guān)注。為了解決協(xié)變量缺失和隨機(jī)化偏差的問(wèn)題,研究中利用了傾向得分和線性化傾向得分逆概率加權(quán)估計(jì)方程技術(shù)。加權(quán)估計(jì)方程和傾向得分方法使得完全處理的因果效應(yīng)估計(jì)結(jié)果更加可信。此方法的亮點(diǎn)在于利用半?yún)��?shù)變換模型下的修正加權(quán)估計(jì)方程來(lái)估計(jì)處理生存結(jié)局變量的因果效應(yīng)。此方法的新穎之處在于克服了因果效應(yīng)估計(jì)時(shí)協(xié)變量缺失問(wèn)題。在隨機(jī)化偏差糾偏方面,該方法有望發(fā)揮很大作用。隨機(jī)化偏差是采用傾向得分和線性化傾向得分進(jìn)行糾偏,得到調(diào)整后的加權(quán)估計(jì)方程。通過(guò)線性化傾向得分糾偏后,得到最終的逆概率加權(quán)估計(jì)量。在隨機(jī)缺失(MAR)條件下,利用核光滑方法得到非缺失概率的估計(jì)。除了上述問(wèn)題外,在臨床試驗(yàn)中,對(duì)處理分配的意外不依從現(xiàn)象更有可能使因果效應(yīng)的推斷復(fù)雜化。在存在或有或無(wú)依從性問(wèn)題時(shí),對(duì)給定的協(xié)變量和潛在依從類型,對(duì)于右刪失時(shí)間的因果推斷而言,有三個(gè)量需要進(jìn)行估計(jì),分別是:CACE(依從者平均處理效應(yīng)),CESP(t)(時(shí)間t之前的依從效應(yīng))和CQCE(依從分位數(shù)處理效應(yīng))。根據(jù)三種情況下的理論分布,利用主要分層框架下的極大似然函數(shù)得到未知參數(shù)的估計(jì)。然而,使用通常的主要分層框架對(duì)部分依從性進(jìn)行建模實(shí)為不易,因?yàn)榉謱拥倪B續(xù)性特征會(huì)引起敏感的指定問(wèn)題。因此,對(duì)部分依從性進(jìn)行建模應(yīng)用分層來(lái)得到處理效應(yīng)估計(jì)時(shí),需要一個(gè)很強(qiáng)的假設(shè)來(lái)保證可識(shí)別性。本研究考慮在齊次半馬爾可夫模型框架下研究此問(wèn)題。在齊次半馬爾可夫模型下考慮了連續(xù)過(guò)渡時(shí)間的轉(zhuǎn)移概率。對(duì)生存數(shù)據(jù),在半?yún)��?shù)變換模型下,采用馬爾可夫模型框架。在或有或無(wú)依從性情形下,利用馬爾可夫模型,結(jié)合指數(shù)分布的轉(zhuǎn)移概率,得到參數(shù)的極大似然估計(jì)。將模型拓展到齊次半馬爾可夫模型框架下,類似的可給出三個(gè)無(wú)條件被估計(jì)量和對(duì)應(yīng)的條件被估量的估計(jì)。另外,本文通過(guò)模擬研究,說(shuō)明了估計(jì)量的有限樣本性質(zhì)。此外,應(yīng)用具有時(shí)變協(xié)變量和左截?cái)嗉坝覄h失生存數(shù)據(jù)的半?yún)��?shù)轉(zhuǎn)換模型對(duì)斯坦福心臟移植和MCPBC真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,表明良好的表現(xiàn)結(jié)果。對(duì)因果推斷中協(xié)變量缺失情形下半?yún)��?shù)變換模型的表現(xiàn),目前僅做了模擬研究。在或有或無(wú)和部分依從性的情況下,沒(méi)有做實(shí)際數(shù)據(jù)分析。最后,本文研究了如何調(diào)整由于處理的左截?cái)嗪涂赡艿臅r(shí)變協(xié)變量造成的偏差。通過(guò)估計(jì)左截?cái)嗟拿芏群瘮?shù),糾正了協(xié)變量造成的偏差。模型中還引入了左截?cái)嘧兞孔鳛閰f(xié)變量,以放寬失效時(shí)間和截?cái)鄷r(shí)間的獨(dú)立性假設(shè)。采用期望-最大化(EM)算法對(duì)未知參數(shù)和未指定的變換函數(shù)進(jìn)行估計(jì)。此外,通過(guò)傾向得分和線性化傾向性得分對(duì)隨機(jī)化偏差進(jìn)行糾偏。在對(duì)模型中隨機(jī)化偏差和協(xié)變量缺失引起的偏差糾偏后,通過(guò)主動(dòng)實(shí)驗(yàn)和被動(dòng)實(shí)驗(yàn)的累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的比值得出因果效應(yīng)。
【學(xué)位單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：C81
【文章目錄】：
摘要
Abstract
Symbols
Chapter 1 Introduction
    1.1 Background of the Research
    1.2 Contextual Research Problems
    1.3 Research Motivation
    1.4 Aims and Objectives
        1.4.1 General Aim
        1.4.2 Specific Objectives
    1.5 General Description of the Works
        1.5.1 Causality in Biomedical Research
        1.5.2 Research Design and Framework
        1.5.3 Causal Modeling with Potential Outcomes
        1.5.4 Alternative Illustration of Causal Effects
        1.5.5 Causal Inferences for Survival Data
    1.6 Literature and Related Works
    1.7 Overview of the Dissertation
Chapter 2 Causal Inference for Survival data with Time-varying Covari-ates
    2.1 Introduction
    2.2 Notations,Assumptions and Methods for Model Frame-work
    2.3 Causal Effect Derivation and Estimations
    2.4 Large Sample Theory and Conditions
    2.5 Simulation for Model Performance Evaluation
        2.5.1 Simulation Study
        2.5.2 Numerical Results
        2.5.3 Real Data Application: MCPBC Data
        2.5.4 Real Data Application:Stanford Heart Transplant Data
    2.6 Summary
Chapter 3 Modelling Survival data with Missing Covariates for Causal Inference
    3.1 Introduction
    3.2 Rational Notations and Model Frame Works
        3.2.1 Semiparametric Transformation Model
        3.2.2 Missing Values Framework
        3.2.3 Formulation of Inverse Probability Weighted Estimator
        3.2.4 Estimating Missingness Adjusted Propensity Score
    3.3 Derivation of Causal Inference
    3.4 Theoretical Derivation of Large Sample Theory
    3.5 Computational Algorithm and Simulations
        3.5.1 Computational Algorithm
        3.5.2 Simulation study
        3.5.3 Numerical Results
    3.6 Summary
Chapter 4 Causal Inference for Survival Data with the Presence of Non-compliance
    4.1 Introduction
    4.2 Causal effects Model Framework Specifications And Assumptions
    4.3 Constructing Estimation Techniques
    4.4 Computational Algorithm
    4.5 Regularity conditions and Asymptotic properties
    4.6 The Commplier Average Causal Effects and Their Inference
    4.7 Partial Compliance and its Framework
    4.8 Summary
Chapter 5 Proofs of Chapter 2 and 3
Conclusions
References
List of Publications during Ph.D.studying
Acknowledgements

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本文編號(hào)：2884202