發(fā)布時(shí)間：2020-11-15 05:29

　　 《全球癌癥報(bào)告2014》中,全面描述與分析了全球180多個(gè)國家的28種癌癥的總體情況和流行趨勢(shì),報(bào)告預(yù)測(cè)全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),由2012年的1400萬人,逐年遞增至2025年的1900萬人,到2035年將達(dá)到2400萬人;其中,中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡,分別占全球總量的21.9%和26.8%;在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中,中國新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位[1,3]。這一數(shù)字已與死于急性心血管病的人數(shù)非常接近,并帶動(dòng)了全世界抗腫瘤藥物市場(chǎng)的急速增長(zhǎng)�？ㄅ嗨麨I(Capecitabine)是已上市的第一個(gè)口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU,抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成,適用于紫杉醇和包括蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療,晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療[6]�？ㄅ嗨麨I最早在1998年由美國羅氏公司開發(fā)上市,商品名希羅達(dá),經(jīng)CFDA批準(zhǔn)2000年10月進(jìn)入中國上市銷售,規(guī)格為0.5g.0.15g。其臨床應(yīng)用劑型為口服片劑,腫瘤組織內(nèi)藥物濃度高于血液,具有高度選擇性、細(xì)胞靶向性、生物利用度高、優(yōu)異的抗癌廣譜性、毒副反應(yīng)少,耐受性好,口服方便且劑量調(diào)整靈活,順應(yīng)患者用藥方式,從而推動(dòng)了市場(chǎng)增長(zhǎng)。2014年希羅達(dá)全球銷售達(dá)100多億美元,為“重磅炸彈”級(jí)藥物產(chǎn)品。近幾年,鑒于我國目前的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)狀況,國家出臺(tái)了很多行業(yè)政策,以鼓勵(lì)已上市藥物大品種的技術(shù)改造,尤其是對(duì)已經(jīng)上市“重磅炸彈”藥物的進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化研究;為了滿足臨床的需求,建立擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的合成技術(shù)和制備工藝,使國產(chǎn)化的產(chǎn)品達(dá)到國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),從而替代進(jìn)口,減輕患者家庭和國家醫(yī)療費(fèi)用的負(fù)擔(dān),以“國家十二五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”為依托,本課題進(jìn)行了卡培他濱及其片劑的產(chǎn)業(yè)化研究。根據(jù)國家最新的藥品技術(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)要求,對(duì)產(chǎn)品雜質(zhì)、體內(nèi)外釋放行為一致性的要求越來越嚴(yán)格,提出“雜質(zhì)譜分析”、“一致性評(píng)價(jià)”的概念,對(duì)于雜質(zhì)含量在0.1%以上的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定及毒性評(píng)價(jià),因此雜質(zhì)控制及產(chǎn)品質(zhì)量一致性成為制約產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵因素。為實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,需要解決下面兩個(gè)問題:1.原料:產(chǎn)品純度,雜質(zhì)譜分析,雜質(zhì)控制;2.制劑:產(chǎn)品穩(wěn)定性,體內(nèi)外釋放行為的一致性。在現(xiàn)有合成技術(shù)中,卡培他濱原料存在工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模較小,環(huán)境污染,成本高,純度低,含有雜質(zhì)數(shù)量較多的缺點(diǎn)(其中美國FDA標(biāo)準(zhǔn)是含有9個(gè)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)和未知雜質(zhì),其雜質(zhì)總含量為1.5%)。本品結(jié)構(gòu)中酯鍵及糖部分不穩(wěn)定,遇水或堿性中易分解,弱酸中較穩(wěn)定,本品有糖基,含水量高時(shí)長(zhǎng)期存放更易粘結(jié)成塊,致產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差溶出度下降,長(zhǎng)期保存時(shí)產(chǎn)品品質(zhì)下降�？ㄅ嗨麨I制劑規(guī)格較大(0.5g),主成分在處方中占比高,且原料粘度大,制劑在高溫高濕條件下容易發(fā)生降解,雜質(zhì)增加,因此制劑在大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中對(duì)物料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境要求條件苛刻。為解決上述問題,使大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)出質(zhì)量達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)的制劑產(chǎn)品,首先需要優(yōu)化原料的合成工藝,制備高純度的原料藥;其次對(duì)制劑處方工藝進(jìn)行優(yōu)化,生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、可靠的產(chǎn)品。通過體內(nèi)外一致性質(zhì)量評(píng)價(jià),制劑產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)。本課題采用QbD的理念與方法,確定了 30kg/批規(guī)模的中試生產(chǎn)放大工業(yè)化生產(chǎn)工藝以及符合GMP條件的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的選型、工藝流程設(shè)計(jì),生產(chǎn)出高純度、高質(zhì)量的卡培他濱原料藥;確定了 10萬片/批規(guī)模的中試生產(chǎn)放大卡培他濱片的處方及工業(yè)化生產(chǎn)工藝及符合GMP條件的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的選型、工藝流程設(shè)計(jì),制備出了穩(wěn)定性良好的卡培他濱片;首次建立了卡培他濱片體內(nèi)外相關(guān)性的分析方法,通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了卡培他濱片的質(zhì)量穩(wěn)定性、均一性、一致性;建立了一套符合國際GMP標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系,使生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國際水平。在合成工藝及片劑的穩(wěn)定性上均獲得了重大突破。課題具體研究?jī)?nèi)容包括:1.基于QbD理念的卡培他濱生產(chǎn)工藝改進(jìn)及質(zhì)量控制目的:確定卡培他濱的合成工藝路線和工業(yè)化生產(chǎn)工藝,建立卡培他濱原料藥的質(zhì)量控制方法和限度。方法:在卡培他濱原料藥合成工藝路線研究開發(fā)過程中,應(yīng)用QbD的思路來設(shè)計(jì)合成路線和生產(chǎn)工藝,首先界定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP),確定其關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs);對(duì)每一個(gè)單元操作,進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,利用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)方法對(duì)識(shí)別出的高風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行研究,以確定關(guān)鍵物料屬性(CMAs)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)。綜合考慮原料藥合成工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保情況、產(chǎn)品精制與純化的可行性,并進(jìn)行了 30kg/批規(guī)模的中試生產(chǎn)放大以及符合GMP條件的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的選型、工藝流程設(shè)計(jì)。以雜質(zhì)含量(雜質(zhì)含量達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn))、成品收率(60-75%)、工藝路線適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果:以5-脫氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖和硅醚化的5-氟胞嘧啶為起始原料,經(jīng)縮合、酯化、乙酰解三步反應(yīng)制備卡培他濱,其中縮合反應(yīng)中采用三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTF)替代重金屬試劑四氯化錫作為糖苷化反應(yīng)的縮合劑,反應(yīng)量為1:1.0～1.5,優(yōu)選1:1.2;反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫20～25℃,反應(yīng)條件溫和,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完全后(約反應(yīng)15-16h),以飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng),可以減少副反應(yīng)的發(fā)生,以異丙醇對(duì)所得油狀粗產(chǎn)品進(jìn)行一次重結(jié)晶,即可得到白色中間體Ⅰ,HPLC檢測(cè)純度99%以上,收率83%～86%。酯化反應(yīng)中采用中間體Ⅰ與氯甲酸正戊酯發(fā)生N4位上的酯化反應(yīng),反應(yīng)量1:1.4～1.8,優(yōu)選1:1.4;采用無機(jī)堿K2C03代替有機(jī)堿吡啶作為縛酸劑,反應(yīng)量為1:1.0～1.3,優(yōu)選1:1.0;二甲氨基吡啶作為催化劑加速反應(yīng)歷程,優(yōu)選反應(yīng)量1:0.1～0.2;反應(yīng)溫度冰浴(0～5℃)下,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完全后(約反應(yīng)45～60min),以0.1mol/L稀鹽酸洗滌,以乙酸乙酯和正已烷的混合溶劑進(jìn)行一次精制,即可得到白色中間體Ⅱ,HPLC檢測(cè)純度99%以上,收率85%～90%。乙酰解反應(yīng)中,中間體Ⅱ在氫氧化鉀/15β-羥基介芬胺(5:1)體系中脫乙�；�,反應(yīng)量為1:2.0～2.5,優(yōu)選1:2.0,反應(yīng)溫度為5～15℃,反應(yīng)時(shí)間約45～60min,以二氯甲烷萃取,用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌,用乙酸乙酯重結(jié)晶得到卡培他濱,HPLC檢測(cè)純度為99.8%,收率為85%～90%。結(jié)論:確定卡培他濱的合成工藝路線和工業(yè)化生產(chǎn)工藝,建立了一套符合國際GMP標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理要求,以及起始原料和中間體雜質(zhì)檢測(cè)方法,可實(shí)現(xiàn)過程控制,確保產(chǎn)品質(zhì)量。建立卡培他濱原料藥的質(zhì)量控制方法和限度。制備的卡培他濱純度高達(dá)99.8%,總收率69.6%,雜質(zhì)含量小,除USP39版中已知雜質(zhì)A、B、C外均未檢出其它雜質(zhì),其雜質(zhì)含量遠(yuǎn)小于USP中本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)含量與數(shù)量(9個(gè)已知雜質(zhì))。2.基于QbD理念的卡培他濱片生產(chǎn)工藝改進(jìn)及質(zhì)量控制目的:確定卡培他濱片的處方組成和工業(yè)化生產(chǎn)工藝,建立卡培他濱片的質(zhì)量控制方法和限度。方法:應(yīng)用QbD的思路來研發(fā)處方工藝,確保產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。根據(jù)原料在組方中含量較高、原料粘性大流動(dòng)性不好,考慮到生產(chǎn)成本,采用傳統(tǒng)濕法制粒工藝進(jìn)行壓片,根據(jù)原料的穩(wěn)定性,容易發(fā)生水解降解反應(yīng),采用傳統(tǒng)濕法制粒工藝,粘合劑采用50%的藥用乙醇,控制片中的水分,從而控制降解雜質(zhì)的產(chǎn)生,對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行篩選,提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性,保證釋放行為均一性。對(duì)處方中原料的粒度、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑的用量及種類進(jìn)行篩選,采用質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)顆粒流動(dòng)性、休止角、崩解時(shí)限、可壓性、含量均勻性、雜質(zhì)、溶出行為與原研產(chǎn)品一致性等進(jìn)行評(píng)價(jià)控制。制定商業(yè)化生產(chǎn)工藝(保證工藝受控)及生產(chǎn)的控制策略。并進(jìn)行了 10萬片/批規(guī)模的中試生產(chǎn)放大以及符合GMP條件的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的選型、工藝流程設(shè)計(jì)。工藝路線適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。結(jié)果:制劑選用50%的藥用乙醇為粘合劑采用濕法制粒工藝,選用無水乳糖和微晶纖維素作為主要稀釋劑,利用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選處方,最后選定的處方大大降低了三個(gè)降解產(chǎn)物的量,更好地保證了藥品的穩(wěn)定性,體外溶出試驗(yàn)表明,溶出曲線與參比制劑相似,f2達(dá)70%以上,為體內(nèi)的生物等效提供了良好的基礎(chǔ)保證。配方如下:卡培他濱0.5g、乳糖54mg、微晶纖維素28mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20mg.2%羥丙甲纖維素乙醇溶液20ml、二氧化硅6mg、硬脂酸鎂3mg、歐巴代包衣粉3%。結(jié)論:確定卡培他濱片的工業(yè)化生產(chǎn)工藝,提升了產(chǎn)品的穩(wěn)定性,減少了降解雜質(zhì)的產(chǎn)生;建立了中間體檢測(cè)方法,實(shí)現(xiàn)了過程控制,確保了產(chǎn)品的質(zhì)量;建立卡培他濱片的質(zhì)量控制方法和限度;建立了一套符合國際GMP標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理要求;終產(chǎn)品雜質(zhì)含量小于參比制劑,體外釋放行為與參比制劑一致(f2因子70),產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。3.卡培他濱片的穩(wěn)定性研究目的:考察卡培他濱片的穩(wěn)定性情況,確定產(chǎn)品工藝的可行性,制定上市后的貯存條件及有效期。方法:根據(jù)現(xiàn)行的《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》,進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性考察,考察項(xiàng)目為性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量。結(jié)果:在光照、高濕RH92.5%及高溫60℃條件放置10天后,本品性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化,本品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月考察可知,與0月相比較,各項(xiàng)考察指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化,各項(xiàng)指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。結(jié)論:表明本品對(duì)光照、高濕RH92.5%及高溫60℃相對(duì)穩(wěn)定。說明本品在該包裝條件下穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行,以確定本品的最終有效期及貯藏條件。有效期暫定為24個(gè)月,貯存條件為密閉保存。4.卡培他濱片體內(nèi)外相關(guān)性研究目的:研究卡培他濱片(自制品)與卡培他濱片(Xeloda(?))(參比品)在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù),計(jì)算卡培他濱片的相對(duì)生物利用度及卡培他濱片體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性,為工藝優(yōu)化提供依據(jù)。方法:健康比格犬12只,分別給予自制品和參比品各1片(規(guī)格0.5g),給藥后0～360min內(nèi)靜脈取血。用高效液相色譜法測(cè)定血漿中卡培他濱濃度,房室模型計(jì)算其主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),用Wanger-Nelson法對(duì)卡培他濱片在犬體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果:自制品與參比品的半衰期(t1/2)分別為(1.06±0.52)和(1.08±0.54) h,達(dá)峰時(shí)間(tmax)分別為(1.0±0.52)和(1.0±0.41) h,峰濃度(Cmax)分別為(4.01±0.11)和(3.89±0.09)μg·L-1,濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)分別為(9.04±1.36)和(9.12±1.26)μg·L-1·h,AUC0-∞ 分別為(9.89±1.35)和(9.96±2.01)μg·L-1·h。AUC0-6h 可信限在0.80～1.25等效范圍內(nèi)。體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)fa與體外水中釋放速率ft的關(guān)系式為:Y= 1.242X-39.27(r = 0. 966, p0.01)。結(jié)論:HPLC法測(cè)定血中卡培他濱濃度,雜質(zhì)無干擾,重復(fù)性好,準(zhǔn)確度高。在犬體內(nèi)吸收度與參比品相當(dāng)、生物等效;體內(nèi)外相關(guān)性良好,可根據(jù)卡培他濱片體外溶出度結(jié)果來判斷和預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收規(guī)律,提示體外溶出度實(shí)驗(yàn)可以應(yīng)用于卡培他濱片處方的篩選與優(yōu)化。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：TQ460
【部分圖文】：

據(jù)起始原料的不同主要有如下五類基本的合成路線，現(xiàn)分別簡(jiǎn)述如下：??２．１以Ｄ－核糖為起始原料??主要有兩條合成路線，如圖１－１和圖１－２所示。以Ｄ－核糖為起始原料，主要是經(jīng)??過異丙亞甲基化、碘代、催化加氫、脫保護(hù)基、乙酰化、縮合、酯化、水解等８步反??應(yīng)制得卡培他濱［２３－２８］。?Ｉ—Ｉ?ｏｃｈ３??（ＰｈＯ）３ＰＭｅｌ?＾?ｆ?Ｈ２，?Ｐｄ／Ｃ??９??Ｈ〇?Ｌ〇?ＪＣＨ３?ＴｓＵＣＨ３?ｃ＾〇ＣＨ３??Ｈ°１＾°Ｈ?（ＣＨ３）＾０

?ＡｃＯ?ＯＡｃ?ＨＯ?ＯＨ??圖１－４以義脫氧－５－氟－胞苷為起始原料合成卡培他濱（方法一）??ＮＨ２?ＮＨＣＯＯＣｓＨｎ?ＮＨＣＯＯＣｓＨｕ??ＴＶＦ?Ｎ＾ｙＦ??〇?Ｎ?Ｐｙｒ，?ＣＨ２ＣＩ２?＾?〇?Ｎ?ＮａＯＨ?＿??Ｉ?ＣＩＣＯＯＣｓＨ－ｎ?Ｉ?丨卜??ｒ＾＼??ＨＯ?ＯＨ?Ｃ５Ｈｈ〇ＯＣＯ?ＯＣＯＯＣｊＨｎ?Ｈ〇?〇Ｈ??圖１－５以５ｆ－脫氧－５－氟－胞苷為起始原料合成卡培他濱（方法二）??２．４以氟鐵龍為起始原料??合成路線如圖１－６所示，氟鐵龍經(jīng)�；�得２＇，３＇－二－０－乙�；�－５＇－脫氧－５＇－氟尿苷，??再與三氯氧磷和氨水等反應(yīng)得２＇，３＇二－０－乙酰基－５’－脫氧－５－氟胞苷，再與氯甲酸正戊??酯反應(yīng)得２＇，３’－二－０－乙酰基－５＇－脫氧－５－氟－Ｎ４－［（戊氧基）羰基］胞嘧啶核苷，然后用甲醇??鈉／甲醇或氫氧化鈉／水／甲醇體系脫保護(hù)基制得卡培他濱｜３２３３）。??〇?〇?ｎｈ２??〇＾Ｆ??ａｃ２°?＾?ｐｙ＇ｐ〇ｃｂ?＾??ＨＯ?ＯＨ?ＡｃＯ?ＯＡｃ?ＡｃＯ?ＯＡｃ?ＡｃＯ?ＯＡｃ??Ｕ?０??Ｐｙｒ．?ＣＨ２ＣＩ２?ＨＮ?人，Ｆ??〇?Ｙ?爲(wèi)??Ａｃ０?〇ＡＣ?ＨＯ＾ＯＨ??圖１－６以氟鐵龍為起始原料合成卡培他濱??２．５以肌昔為原料??合成路線如圖１－７所示，首先肌苷與Ｈ苯基磷碘化物反應(yīng)得５－碘代－５－脫氧肌苷，??然后再經(jīng)催化加氫制得５－脫氧肌苷，接著再與醋酸酐反應(yīng)制得２，３－二－０－乙�；�－５－??脫氧肌苷

?ＡｃＯ?ＯＡｃ?ＨＯ?ＯＨ??圖１－４以義脫氧－５－氟－胞苷為起始原料合成卡培他濱（方法一）??ＮＨ２?ＮＨＣＯＯＣｓＨｎ?ＮＨＣＯＯＣｓＨｕ??ＴＶＦ?Ｎ＾ｙＦ??〇?Ｎ?Ｐｙｒ，?ＣＨ２ＣＩ２?＾?〇?Ｎ?ＮａＯＨ?＿??Ｉ?ＣＩＣＯＯＣｓＨ－ｎ?Ｉ?丨卜??ｒ＾＼??ＨＯ?ＯＨ?Ｃ５Ｈｈ〇ＯＣＯ?ＯＣＯＯＣｊＨｎ?Ｈ〇?〇Ｈ??圖１－５以５ｆ－脫氧－５－氟－胞苷為起始原料合成卡培他濱（方法二）??２．４以氟鐵龍為起始原料??合成路線如圖１－６所示，氟鐵龍經(jīng)酰化得２＇，３＇－二－０－乙�；�－５＇－脫氧－５＇－氟尿苷，??再與三氯氧磷和氨水等反應(yīng)得２＇，３＇二－０－乙�；�－５’－脫氧－５－氟胞苷，再與氯甲酸正戊??酯反應(yīng)得２＇，３’－二－０－乙酰基－５＇－脫氧－５－氟－Ｎ４－［（戊氧基）羰基］胞嘧啶核苷，然后用甲醇??鈉／甲醇或氫氧化鈉／水／甲醇體系脫保護(hù)基制得卡培他濱｜３２３３）。??〇?〇?ｎｈ２??〇＾Ｆ??ａｃ２°?＾?ｐｙ＇ｐ〇ｃｂ?＾??ＨＯ?ＯＨ?ＡｃＯ?ＯＡｃ?ＡｃＯ?ＯＡｃ?ＡｃＯ?ＯＡｃ??Ｕ?０??Ｐｙｒ．?ＣＨ２ＣＩ２?ＨＮ?人，Ｆ??〇?Ｙ?爲(wèi)??Ａｃ０?〇ＡＣ?ＨＯ＾ＯＨ??圖１－６以氟鐵龍為起始原料合成卡培他濱??２．５以肌昔為原料??合成路線如圖１－７所示，首先肌苷與Ｈ苯基磷碘化物反應(yīng)得５－碘代－５－脫氧肌苷，??然后再經(jīng)催化加氫制得５－脫氧肌苷，接著再與醋酸酐反應(yīng)制得２，３－二－０－乙酰基－５－??脫氧肌苷
【參考文獻(xiàn)】

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1 嚴(yán)麗華;;卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的對(duì)比研究[J];中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用;2015年03期

2 鄭曉輝;趙振營;史桂玲;周存霞;張惠娟;;卡培他濱治療晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Meta分析[J];藥物流行病學(xué)雜志;2015年01期

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4 陳慶;張文彬;伍伯聰;黃志揚(yáng);蔡經(jīng)爽;;多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療激素難治性前列腺癌的臨床研究[J];中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用;2014年24期

5 常學(xué)智;聶冬;;卡培他濱聯(lián)合放療治療老年食管癌的療效觀察[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2015年02期

6 賀小停;劉超英;;貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱二線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床研究[J];醫(yī)療裝備;2014年11期

7 張趁;;我院20122013年度住院病人抗腫瘤藥物使用情況分析[J];天津藥學(xué);2014年05期

8 陳萬青;鄭榮壽;張思維;;中國惡性腫瘤的動(dòng)態(tài)變化[J];科技導(dǎo)報(bào);2014年26期

9 李淑芬;孟文靜;賈勇圣;;卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床進(jìn)展[J];實(shí)用腫瘤雜志;2014年04期

10 易宜;戴德堅(jiān);孟化;張玉浩;傅駿;張治進(jìn);;卡培他濱在Ⅲ期結(jié)直腸癌一線化療后維持治療的臨床分析[J];實(shí)用腫瘤雜志;2014年03期

本文編號(hào)：2884395