發(fā)布時間：2020-07-02 05:47

【摘要】：研究目的探究補腎益氣活血方對大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞增殖分化的作用,闡明補腎益氣活血方防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal osteoporosis,POP)的療效機制,為臨床防治骨質(zhì)疏松癥提供新的思路,同時為新藥的開發(fā)提供理論實驗基礎(chǔ)。材料與方法第一部分:理論研究整理歸納從先秦兩漢時期到明清時期古代文獻中關(guān)于“骨痹”“骨痿”“骨枯”等相關(guān)疾病的病因病機及治法方藥,并檢索現(xiàn)代文獻中對骨質(zhì)疏松癥防治病因病機的認識,闡釋骨質(zhì)疏松癥理論研究源流。第二部分:體內(nèi)實驗將75只SD雌性大鼠應用切除雙側(cè)卵巢法建立大鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型,實驗大鼠隨機分為:正常組、假手術(shù)組、模型空白組、補腎益氣活血組、福善美組,共5組,每組各15只。其中以補腎益氣活血方為治療藥物,福善美為對照藥物,各組按對應藥物灌胃8w,取血清、雙側(cè)腎組織及大鼠左后肢股骨,以DAX檢測各組大鼠骨密度。應用ELISA法檢測各組大鼠血清ALP/TRACP、OPG/RANKL蛋白活性表達,用于評價骨質(zhì)疏松癥大鼠模型建立情況以及藥物療效。應用q RT-PCR法及ELISA法檢測骨及腎組織HES1、JAG1和Notch1 m RNA及蛋白活性表達。運用SPSS-17.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。第三部分:體外實驗1.細胞來源大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞購買于賽業(yè)(廣州)生物科技有限公司。(產(chǎn)品批號:101113F01)2.實驗藥物淫羊藿苷:批號200415遼寧北方藥檢科技開發(fā)有限公司黃芪甲苷:批號201314遼寧北方藥檢科技開發(fā)有限公司羥基紅花黃色素A:批號201308遼寧北方藥檢科技開發(fā)有限公司地黃苷A:批號XJ0706LA14北京盈澤納新化工技術(shù)研究院鹿茸凍干粉提取物:遼寧清原鹿場3.細胞培養(yǎng)將BMSCs細胞用吸管將細胞懸混液移入100ml培養(yǎng)瓶中復蘇后,加入完全培養(yǎng)液(DMEM+10m L/d L胎牛血清含100U/m L青、鏈霉素)。每日在倒置顯微鏡中觀察細胞生長狀態(tài),當細胞大部分貼壁時(80%),用移液管吸出培養(yǎng)液,加入0.25%胰蛋白酶消化3分鐘,倒置顯微鏡下觀察細胞逐漸脫落時,加入DMEM(低糖完全培養(yǎng)基)溶液終止消化,用移液管輕輕吹打至懸混液狀態(tài),將細胞懸混液移入15m L離心管,1200轉(zhuǎn)/分離心10分鐘,去上清后,加入DMEM(低糖完全培養(yǎng)基)調(diào)整細胞濃度至1×10~5/m L,按1:3比例接種于25m L細胞培養(yǎng)瓶中將培養(yǎng)瓶放入5%CO_2、37℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng),每2d傳代1次,約傳代4次以后開始進行試驗。4.實驗分組將大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞按5因素3水平正交設計方案分為以下20組正常組(DMEM+10m L/d L胎牛血清含100U/m L青、鏈霉素)成骨轉(zhuǎn)化組(DMEM+10 m L/d L胎牛血清含100 U/m L青、鏈霉素+1×10~(-7)mol/L地塞米松+50 g/L維生素C+10 mmol/L B-甘油磷酸鈉)1組:淫羊藿苷1鹿茸1黃芪甲苷1羥基紅花1地黃12組:淫羊藿苷1鹿茸2黃芪甲苷2羥基紅花2地黃23組:淫羊藿苷1鹿茸3黃芪甲苷3羥基紅花3地黃34組:淫羊藿苷2鹿茸1黃芪甲苷1羥基紅花2地黃25組:淫羊藿苷2鹿茸2黃芪甲苷2羥基紅花3地黃36組:淫羊藿苷2鹿茸3黃芪甲苷3羥基紅花1地黃17組:淫羊藿苷3鹿茸1黃芪甲苷2羥基紅花1地黃38組:淫羊藿苷3鹿茸2黃芪甲苷3羥基紅花2地黃19組:淫羊藿苷3鹿茸3黃芪甲苷1羥基紅花3地黃210組:淫羊藿苷1鹿茸1黃芪甲苷3羥基紅花3地黃211組:淫羊藿苷1鹿茸2黃芪甲苷1羥基紅花1地黃312組:淫羊藿苷1鹿茸3黃芪甲苷2羥基紅花2地黃113組:淫羊藿苷2鹿茸1黃芪甲苷2羥基紅花3地黃114組:淫羊藿苷2鹿茸2黃芪甲苷3羥基紅花1地黃215組:淫羊藿苷2鹿茸3黃芪甲苷1羥基紅花2地黃316組:淫羊藿苷3鹿茸1黃芪甲苷3羥基紅花2地黃317組:淫羊藿苷3鹿茸2黃芪甲苷1羥基紅花3地黃118組:淫羊藿苷3鹿茸3黃芪甲苷2羥基紅花1地黃2注:1—低濃度:10~(-8)mol/L;2—中濃度:10~(-7)mol/L;3—高濃度:10~(-6)mol/L(鹿茸低1μg/ml;中10μg/ml;高100μg/ml)5.指標檢測實驗四MTT法檢測各組BMSCs 24h、48h、72h增殖情況。ELISA法檢測各組細胞6d、9d、12d ALP蛋白活性表達茜素紅染發(fā)法觀察各組細胞6d、9d、12d礦化結(jié)節(jié)情況實驗五q RT-PCR法檢測各組細胞9d、12d HES1、JAG1及Notch1 m RNA表達ELISA法檢測各組BMSCs 9d、12d HES1、JAG1及Notch1蛋白活性表達6.數(shù)據(jù)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理實驗數(shù)據(jù),所有數(shù)據(jù)以(?)±s表示,體內(nèi)實驗各組數(shù)據(jù)均用單因素方差分析,體外實驗部分各組均數(shù)采用正交設計方差分析,各組間均數(shù)比較運用最小顯著差數(shù)法(LSD)法,P0.05具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果第一部分:理論研究中醫(yī)骨質(zhì)疏松癥屬“骨痹”“骨痿”“骨枯”等范疇,發(fā)病病機與腎精虧虛、脾胃虧損、肝郁血虛及瘀血阻絡四個方面相關(guān),其中以腎精虧虛最為根本。治療上應當審癥求因,辨證論治,兼顧標本,采用補腎健脾、補肝養(yǎng)血、活血化瘀等治療方法,發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證施治的優(yōu)勢。第二部分:體內(nèi)實驗1.補腎益氣活血方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨密度變化情況的影響與正常組相比較,模型空白組左后肢股骨骨密度顯著降低(P0.01),假手術(shù)組密度未見明顯變化(P0.05);與模型空白組相比較,各治療組骨密度均有不同程度的升高(P0.01),其中福善美組骨密度升高最明顯,補腎益氣活血組其次(P0.05)。2.補腎益氣活血方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨形成、骨吸收的影響與正常組相比較,假手術(shù)組血清ALP含量未見明顯差異(P0.05),模型空白組血清ALP含量明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組血清ALP含量均明顯增加(P0.01),其中福善美組優(yōu)于補腎中藥組(P0.01)。與正常組相比較,假手術(shù)組血清TRACP含量未見明顯變化(P0.05),模型空白組血清TRACP含量明顯升高(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組血清TRACP含量明顯降低(P0.01),福善美組與補腎益氣活血組血清TRACP含量未見明顯差異(P0.05)。3.補腎益氣活血方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠血清OPG/RANKL蛋白活性表達情況的影響與正常組相比較,假手術(shù)組血清OPG未見明顯差異(P0.05),模型空白組血清OPG明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組血清OPG均明顯增加(P0.01),福善美組與補腎益氣活血組血清OPG未見明顯差異(P0.05)。與正常組相比較,假手術(shù)組血清RANKL未見明顯差異(P0.05),模型空白組血清RANKL明顯升高(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組血清RANKL均明顯降低(P0.01),福善美組與補腎益氣活血組血清RANKL未見明顯差異(P0.05)。4.補腎益氣活血方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨組織及腎組織HES1 m RNA及蛋白活性表達情況的影響骨組織:與正常組相比較,模型空白組HES1 m RNA及蛋白活性表達含量明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組HES1 m RNA及蛋白活性表達均明顯增加(P0.01),福善美組HES1 m RNA含量與補腎益氣活血組未見明顯差異(P0.05),HES1蛋白表達優(yōu)于補腎益氣活血組(P0.01)。腎組織:與正常組相比較,模型空白組HES1 m RNA及蛋白活性表達明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組HES1 m RNA及蛋白活性表達明顯增加(P0.01);福善美組與補腎益氣活血組HES1 m RNA及蛋白活性表達未見明顯差異(P0.05)。5.補腎益氣活血方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨組織及腎組織JAG1 m RNA及蛋白活性表達情況的影響骨組織:與正常組相比較,模型空白組JAG1 m RNA含量明顯減少(P0.01);與假手術(shù)組相比較,模型空白組JAG1 m RNA及蛋白活性表達明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組JAG1 m RNA及蛋白活性表達增加(P0.01),福善美組JAG1 m RNA及蛋白活性表達高于補腎益氣活血組(P0.01)。腎組織:與正常組相比較,模型空白組JAG1 m RNA及蛋白活性表達明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組JAG1 m RNA及蛋白活性表達均明顯增加(P0.01);福善美組與補腎益氣活血組JAG1 m RNA相對表達量未見明顯差異(P0.05),福善美組JAG1蛋白活性表達高于補腎益氣活血組(P0.01)。6.補腎益氣活血方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨組織Notch1 m RNA及蛋白活性表達情況的影響骨組織:與正常組相比較,模型空白組Notch1 m RNA及蛋白活性表達顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組Notch1 m RNA及蛋白活性表達明顯增加(P0.01),福善美組Notch1 m RNA表達高于補腎益氣活血組(P0.01),兩者間Notch1蛋白活性表達未見明顯差異(P0.05)。腎組織:與正常組相比較,模型空白組Notch1 m RNA及蛋白活性表達明顯減少(P0.01);與模型空白組相比較,各用藥組Notch1 m RNA及蛋白活性表達均明顯增加(P0.01);福善美組與補腎益氣活血組Notch1 m RNA及蛋白活性表達未見明顯差異(P0.05),福善美組Notch1蛋白含量高于補腎益氣活血組(P0.01)。第三部分:體外實驗1.補腎益氣活血方正交組分配伍對BMSCs增殖的影響各組BMSCs24h增殖比較,與正常組比較第1、3、4、7、8、9、10、11、13組BMSCs增殖未見顯著差異(P0.05),其余各組增殖情況均有顯著上升(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第18組BMSCs增殖顯著高于其他各組(P0.01)。各組BMSCs 48h增殖比較,與正常組比較第1、3、5、7、8、9、11、12、13組BMSCs增殖未見顯著差異(P0.05),其余各組增殖情況均有顯著上升(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較第17、18組未見顯著差異(P0.05),其余各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第17、18組BMSCs增殖顯著高于其他各組(P0.01)。各組BMSCs 72h增殖比較,與正常組比較,轉(zhuǎn)化液組,第15、16、17組BMSCs增殖未見顯著差異(P0.05),其余各組增殖情況均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較第10、12、13、15、16、17組未見顯著差異(P0.05),其余各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第16、17、18組BMSCs增殖顯著高于其他各組(P0.01)。正常組、轉(zhuǎn)化液組及16、17、18組均于48h到達增殖峰值(24h vs 48h P0.01,48h vs 72h P0.01)。2.補腎益氣活血方正交組分配伍對BMSCs成骨分化的影響各組細胞6d ALP:與正常組比較,第1、2、3、5組未見顯著差異(P0.05),其余各組ALP表達均顯著升高(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組間比較發(fā)現(xiàn),第16、18組ALP蛋白活性表達最高(P0.01)。各組細胞9d ALP:與正常組比較各組ALP蛋白活性均顯著增高(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組間比較發(fā)現(xiàn),第16、18組ALP蛋白活性表達最高(P0.01)。各組細胞12d ALP:與正常組比較,第2組未見顯著變化(P0.01),其余各組ALP蛋白活性均顯著增高(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較,第16、18組未見顯著差異(P0.05),其余各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組間比較發(fā)現(xiàn),第16、18組ALP蛋白活性表達高于其余各組(P0.01)。正常組、轉(zhuǎn)化液組及16、18組9d ALP活性表達均高于6d(P0.01);正常組、轉(zhuǎn)化液組及16、18組12d ALP活性表達均高于12d(P0.01)。3.補腎益氣活血方正交組分配伍對各組細胞9、12d HES1 m RNA及蛋白活性表達的影響9d:與正常組比較,第13、15、17組HES1 m RNA表達未見顯著差異(P0.05),而各組HES1蛋白活性表達與正常組比較均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較,第16組HES1 m RNA未見顯著差異(P0.05),而各組蛋白活性表達與轉(zhuǎn)化液組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第16、18組上調(diào)9d HES1 m RNA及蛋白活性表達作用最佳(P0.01)。12d:與正常組比較各組12d HES1 m RNA表達均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第18組上調(diào)12d HES1 m RNA表達作用最佳(P0.01)。各組蛋白活性表達與正常組比較均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第18組上調(diào)12d HES1蛋白活性表達作用最佳(P0.01)。正常組9d與12d HES1 m RNA表達未見明顯差異(P0.05);轉(zhuǎn)化液組、16組及18組12d HES1 m RNA表達顯著高于9d(P0.01)。正常組、16組與18組9d、12d HES1蛋白活性表達未見顯著差異(P0.05);轉(zhuǎn)化液組12d HES1蛋白活性表達顯著高于9d(P0.01)。4.補腎益氣活血方正交組分配伍對各組細胞9、12d JAG1 m RNA及蛋白活性表達的影響與正常組比較,第17組9d JAG1 m RNA表達未見顯著差異(P0.05),而各組9d JAG1蛋白表達與正常組比較均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組JAG m RNA及蛋白活性表達均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第17、18組上調(diào)9d JAG1 m RNA表達作用最佳(P0.01),第17組上調(diào)9d JAG1蛋白活性表達最佳(P0.01)。與正常組比較各組12d JAG1 m RNA及蛋白活性表達均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組12d JAG1 m RNA及蛋白活性表達均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第7、11、12組上調(diào)12d JAG1 m RNA及蛋白活性表達作用最佳(P0.01)。正常組9d與12d JAG1 m RNA表達未見明顯差異(P0.05);轉(zhuǎn)化液組、7、11、12、17、18組12d JAG1 m RNA表達顯著高于9d(P0.01)。正常組和轉(zhuǎn)化液組9d JAG1蛋白活性表達顯著高于12d(P0.01),7、11、12、17、18組12d JAG1蛋白活性表達顯著高于9d(P0.01)。5.補腎益氣活血方正交組分配伍對各組細胞9、12d Notch1 m RNA及蛋白活性表達的影響與正常組比較,第1、4、5、6、7、8、9組9d Notch1 m RNA未見顯著差異(P0.05),而各組9d Notch1蛋白表達與正常組比較均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組9d Notch1 m RNA及蛋白活性表達均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第16、17、18組上調(diào)9d Notch1 m RNA表達作用最佳(P0.01),第11組上調(diào)9d Notch1蛋白活性表達作用最佳(P0.01)。與正常組比較各組12d Notch1 m RNA及蛋白活性表達均有顯著差異(P0.01);與轉(zhuǎn)化液組比較各組12d Notch1 m RNA及蛋白活性表達均有顯著差異(P0.01);各中藥正交組分配伍組組間比較發(fā)現(xiàn)第15組上調(diào)12d Notch1 m RNA表達作用最佳(P0.01),第1、9組上調(diào)12d Notch1蛋白活性表達作用最佳(P0.01)。正常組9d與12d Notch1 m RNA表達未見明顯差異(P0.05);轉(zhuǎn)化液組、15、16、17、18組9d與12d Notch1 m RNA表達有顯著差異(P0.01)。正常組及轉(zhuǎn)化液組12d Notch1蛋白活性表達較9d顯著降低(P0.01);1、9、11組12d Notch1蛋白活性表達較9d顯著升高(P0.01)。6.補腎益氣活血方有效成分最佳配伍方案實驗結(jié)果表明最佳配伍為A_3B_1C_1D_1E_1,即淫羊藿苷(10~（-6）mol/L高劑量)鹿茸凍干粉提取物(1μg/ml低劑量)黃芪甲苷(10~（-8）mol/L低劑量)羥基紅花黃色素A(10~(-8)mol/L低劑量)地黃苷A(10~(-8)mol/L低劑量)。結(jié)論1.中醫(yī)骨質(zhì)疏松癥屬“骨痿”“骨枯”等范疇,發(fā)病病機與腎精虧虛、脾胃虧損、肝郁血虛及瘀血阻絡四個方面相關(guān),其中以腎精虧虛最為根本。治療上常采用補腎健脾、補肝養(yǎng)血、活血化瘀等治療方法,本研究基于導師臨床經(jīng)驗,并綜合文獻研究,建立補腎益氣活血方進行防治研究。2.補腎益氣活血方可以提高骨質(zhì)疏松癥模型大鼠骨密度,增加大鼠骨形成,抑制骨吸收,運用補腎益氣活血中藥復方防治骨質(zhì)疏松癥有很好的療效。3.補腎益氣活血方通過上調(diào)骨質(zhì)疏松癥大鼠OPG表達,抑制RANKL表達,起到維持骨健康、改善骨代謝作用。4.補腎益氣活血方通過上調(diào)骨質(zhì)疏松癥大鼠骨與腎組織HES1、JAG1及Notch1 m RNA及蛋白活性表達,從而起到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用。5.補腎益氣活血方正交組分配伍最佳方案為淫羊藿(10~(-6)mol/L高劑量)鹿茸凍干粉提取物(1μg/ml低劑量)黃芪甲苷(10~(-8)mol/L低劑量)羥基紅花黃色素A(10~(-8)mol/L低劑量)地黃苷A(10~(-8)mol/L低劑量)。6.補腎益氣活血方正交組分配伍組均能夠促進BMSCs增殖及成骨分化,其作用機制與上調(diào)Notch信號通路中HES1、JAG1以及Notch1 m RNA及蛋白活性表達有關(guān)。
【學位授予單位】：遼寧中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285
【圖文】：

圖 1.2 雙能 X 線檢測各組左后肢股骨圖像舉例.1 各組大鼠左后肢離體股骨骨密度比較 例數(shù) 骨密 14 0.1組 12 0.1組 11 0.1血組 10 0.1組 12 0.1＜0.05，**P＜0.01；與假手術(shù)組比較：△P＜0.05，△△P＜0.01；與補腎益氣活血組◇P＜0.05，◇◇P＜0.05。0.20.25**△△**☆☆☆

h 配體也是 I 型跨膜蛋白，在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了 2 種同源物 Delta 和 Se內(nèi)配體為 Lag2，故 Notch 配體又稱為 DSL（Delta-Serrate-Lag-2）膜蛋物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的 Notch 配體與 Delta 同源性高的稱為 Delta-like，與 S的稱為 Jagged。目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的 Notch 配體有 Delta-like1、3、2。配體胞外的 DSL 結(jié)構(gòu)域是活化 Notch 受體，促使受體與配體結(jié) Notch 信號所必需的。h 通路的效應分子 CSL 與 HES，CSL 是轉(zhuǎn)錄抑制因子，它通過招募 S組蛋白去乙�；�酶等蛋白形成共抑制復合物，抑制下游基因的轉(zhuǎn)基因編碼屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子（basic-helix-loop-helix，bH1、HES2。HES 的堿性結(jié)構(gòu)域與 DNA 相結(jié)合，通過 HLH 結(jié)構(gòu)域的介H 形成二聚體發(fā)揮其效應[101]。哺乳動物體內(nèi) Notch 通路效應分子ES5 發(fā)揮作用[102]。

【參考文獻】

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本文編號：2737816