發(fā)布時(shí)間：2020-11-19 06:55

　　 肝臟是體內(nèi)最大的生物代謝器官，也是外源性物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物攻擊的主要靶器官。機(jī)體短期接觸較大劑量外源性物質(zhì)可引起急性肝損傷，在外來(lái)因素長(zhǎng)期作用下，如果不能完全修復(fù)，可發(fā)展成慢性肝損傷。肝纖維化是各種慢性肝損傷的共有病理變化，其持續(xù)發(fā)展為肝硬化可引起肝功能衰竭甚至肝細(xì)胞癌，已成為一個(gè)危害人類生命健康的世界性問(wèn)題。但目前急慢性肝損傷作用的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，仍未發(fā)現(xiàn)十分確定、特效的藥物，因此，深入研究急慢性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，為臨床尋找理想的抗肝損傷藥物，尤其是抗纖維化的藥物，具有重要的理論和臨床意義。 最近研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress, ER Stress）在許多肝臟疾病中發(fā)揮了重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一種重要的細(xì)胞器，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成、折疊、組裝和運(yùn)輸?shù)取Ｔ谕鈦?lái)因素刺激作用下，細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，引起未折疊蛋白反應(yīng)，它本是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，但當(dāng)應(yīng)激持續(xù)發(fā)生時(shí)，則會(huì)激活脂肪生成、炎癥和凋亡等途徑，引發(fā)一系列的病理性反應(yīng)。最近的一些研究也顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在急慢性肝損傷形成過(guò)程中發(fā)揮了一定在作用，與肝纖維化的形成密切相關(guān)。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與急慢性肝損傷，尤其是肝纖維化的確切機(jī)制尚未完全闡明。 四氯化碳（carbon tetrachloride, CCl_4）誘導(dǎo)的急慢性肝損傷模型是研究肝損傷機(jī)制的經(jīng)典模型之一。本研究首先觀察了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白在CCl_4誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷中的變化，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝纖維化中的作用及部分機(jī)制，主要內(nèi)容概括如下： 1ER stress在CCl_4誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷中的作用 1.1CCl_4誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷 為探討ER stress在小鼠急性肝損傷中的作用，本研究在經(jīng)腹腔單次注射CCl_4（0.3ml/kg BW）后不同時(shí)點(diǎn)（0,2,6,12,24和72h）分別剖殺小鼠，稱量體重和肝臟質(zhì)量，留取血液和肝臟組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，CCl_4在處理后12h小鼠肝重與肝指數(shù)明顯增加，以72h最顯著；CCl_4處理后2h即引起ALT明顯升高，24h達(dá)最高峰，升高約千倍，72h接近對(duì)照組正常值。病理組織學(xué)檢查顯示CCl_4處理6h后，引起明顯的氣球樣變和點(diǎn)狀壞死；12h進(jìn)展為塊狀壞死；至24h壞死最顯著，肝細(xì)胞呈大片壞死；72h壞死區(qū)域有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。 1.2CCl_4誘導(dǎo)急性肝損傷小鼠肝臟ER Stress效應(yīng) 為觀察急性肝損傷小鼠肝臟ER Stress效應(yīng)，采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)急性肝損傷小鼠肝臟GRP78分布的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，在CCl_4處理后2h，在少量肝細(xì)胞中出現(xiàn)GRP78棕黃色特異性染色，6h肝細(xì)胞特異性染色呈明顯的帶狀分布，12h肝細(xì)胞出現(xiàn)區(qū)域性特異性染色，24h肝細(xì)胞特異性染色分布最廣且最深，72h肝細(xì)胞GRP78特異性染色明顯減弱。 采用Western blotting技術(shù)檢測(cè)GRP78蛋白表達(dá)以及下游IRE1α、eIF2α蛋白磷酸化水平和ATF6核蛋白水平的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，在CCl_4處理后6h肝臟組織GRP78顯著升高，在12h達(dá)到高峰，并持續(xù)至24h，在72h恢復(fù)至正常對(duì)照水平；在CCl_4處理后2h，肝臟組織IRE1α蛋白磷酸化水平顯著升高，至12h肝臟組織IRE1α蛋白磷酸化水平仍明顯升高；在CCl_4處理后12h，肝臟組織eIF2α蛋白磷酸化水平明顯升高，并持續(xù)至72h，以24h磷酸化水平最顯著；在CCl_4處理后6h肝臟組織ATF6核蛋白水平顯著升高，在24h升高最為顯著，在72h恢復(fù)至正常對(duì)照水平。上述結(jié)果提示CCl_4誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷模型中發(fā)生ER Stress效應(yīng)。 1.3急性肝損傷小鼠肝細(xì)胞凋亡的動(dòng)態(tài)變化 為觀察急性肝損傷小鼠肝細(xì)胞凋亡的動(dòng)態(tài)變化，采用TUNEL技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，在CCl_4處理后2至12h，僅有少量肝臟細(xì)胞發(fā)生凋亡，在24h有大量區(qū)域性肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，72h與正常對(duì)照組無(wú)明顯差異。上述結(jié)果提示CCl_4誘導(dǎo)急性肝損傷模型小鼠在CCl_4處理后24h發(fā)生大量區(qū)域性肝細(xì)胞凋亡。 1.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑PBA對(duì)急性肝損傷小鼠肝細(xì)胞凋亡的影響 為進(jìn)一步驗(yàn)證CCl_4誘導(dǎo)急性肝損傷模型小鼠發(fā)生肝細(xì)胞凋亡是否由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)，觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抑制劑PBA對(duì)急性肝損傷小鼠肝細(xì)胞凋亡的影響，在經(jīng)腹腔注射給予CCl_4（0.30ml/kg BW）前24h、12h和在CCl_4處理后12h分別經(jīng)腹腔注射給予150mg/kg PBA進(jìn)行干預(yù)，在CCl_4處理后24h剖殺小鼠，采用TUNEL技術(shù)檢測(cè)肝細(xì)胞凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與模型組相比，PBA可明顯抑制CCl_4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。以上結(jié)果提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在CCl_4誘導(dǎo)急性肝損傷中發(fā)揮了重要作用，可能與其介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。2CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化與ER stress效應(yīng) 2.1CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型的建立 為建立CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，每周2次經(jīng)腹腔注射給予CCl_40.15ml/kg（按10%溶于橄欖油中），共持續(xù)8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組比較，CCl_4誘導(dǎo)的小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平和總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（Direct Bilirubin，DBIL）和總膽汁酸（total biliary acid，TBA）含量以及反應(yīng)肝纖維化程度的組織羥脯氨酸（Hydroxyproline，Hyp）含量均顯著增高；病理組織學(xué)結(jié)果HE染色提示模型組小鼠肝臟中重度壞死，在壞死組織周?chē)�有大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原染色提示肝組織有大量膠原沉積，并分割肝組織形成假小葉趨勢(shì)。以上結(jié)果提示CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型建立成功。 2.2CCl_4誘導(dǎo)肝纖維化小鼠肝臟ER Stress效應(yīng) 為觀察CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型中，是否存在ER Stress效應(yīng)，采用Westernblotting技術(shù)檢測(cè)ER stress效應(yīng)標(biāo)志性蛋白GRP78蛋白表達(dá)以及下游IRE1α、eIF2α磷酸化水平和ATF6核蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，CCl_4誘導(dǎo)肝纖維化模型小鼠肝臟GRP78蛋白表達(dá)顯著上調(diào)， IRE1α、eIF2α磷酸化水平以及ATF6核蛋白水平顯著增加。以上結(jié)果提示CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型發(fā)生ER stress效應(yīng)。 3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑PBA對(duì)CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化的影響 為進(jìn)一步探討ER stress在CCl_4誘導(dǎo)肝纖維化形成過(guò)程中的作用，采用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑PBA進(jìn)行干預(yù)，觀察ER stress效應(yīng)被抑制后，對(duì)CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化的影響，PBA+CCl_4干預(yù)組，在每周2次經(jīng)腹腔注射給予0.15ml/kg CCl_4的同時(shí)，每天兩次經(jīng)腹腔注射給予150mg/kg PBA，共持續(xù)8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與肝纖維化模型組相比，PBA干預(yù)顯著降低小鼠肝重和肝指數(shù)，并明顯降低血清DBIL、TBA水平和肝組織Hyp含量；病理學(xué)組織結(jié)果，PBA干預(yù)明顯減輕肝臟組織炎癥細(xì)胞數(shù)量與肝臟壞死程度，改善肝組織結(jié)構(gòu)，減少膠原沉積。 α-SMA是肝星狀細(xì)胞激活的標(biāo)志，采用免疫組化技術(shù)和Western blotting技術(shù)分析α-SMA蛋白表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與模型組比較，PBA干預(yù)顯著降低小鼠肝臟α-SMA的蛋白表達(dá)。采用實(shí)時(shí)定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)肝纖維化關(guān)鍵性細(xì)胞因子TGF-β1mRNA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與模型組相比較，PBA干預(yù)顯著降低TGF-β1mRNA水平。 采用實(shí)時(shí)定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)肝臟膠原標(biāo)志物Col1a1和Col1a2mRNA水平以及膠原降解相關(guān)蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）中Mmp2和Mmp9mRNA、金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor ofmetallopeptidases，TIMPs）中Timp1和Timp2mRNA水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，肝纖維化模型組小鼠Col1a1、Col1a2、Mmp2、Mmp9、Timp1、Timp2mRNA水平顯著增加；與模型組相比，PBA干預(yù)顯著抑制Colla1、Colla2、Mmp2和Timp1mRNA水平。以上結(jié)果提示：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能與增加小鼠肝臟膠原纖維表達(dá)有關(guān)。 為進(jìn)一步驗(yàn)證ER stress在CCl_4誘導(dǎo)肝纖維化中的作用，采用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑PBA進(jìn)行干預(yù)，觀察對(duì)肝纖維化小鼠的ER stress效應(yīng)的影響，采用Western blotting技術(shù)檢測(cè)GRP78蛋白表達(dá)、IRE1α、eIF2α磷酸化水平和ATF6核蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與模型組相比，PBA干預(yù)明顯抑制CCl_4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠肝臟GRP78蛋白表達(dá)的上調(diào)作用，降低IRE1α、eIF2α磷酸化水及核蛋白ATF6水平。以上結(jié)果進(jìn)一步提示PBA可以抑制CCl_4誘導(dǎo)的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)，進(jìn)一步證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝纖維化的形成過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。 4ER stress在CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化中的作用機(jī)制 4.1ER stress介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路在CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化中的作用 為進(jìn)一步研究ER stress在CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化中的作用機(jī)制，采用Western blotting和實(shí)時(shí)定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)CCl_4誘導(dǎo)的肝纖維化模型組以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑干預(yù)組對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，CCl_4誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠肝臟細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65核蛋白水平顯著增加；與模型組相比，PBA干預(yù)顯著降低細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65核蛋白水平。采用實(shí)時(shí)定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)NF-κB信號(hào)通路下游靶基因TNF-α mRNA水平，結(jié)果顯示：肝纖維化模型組小鼠肝臟TNF-α mRNA水平明顯增高；與模型組相比，PBA干預(yù)顯著降低TNF-α mRNA水平。以上結(jié)果提示ER stress在CCl_4誘導(dǎo)肝纖維化小鼠中的作用機(jī)制，可能與其介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路及炎癥反應(yīng)有關(guān)。 4.2ER stress介導(dǎo)的MAPKs信號(hào)通路在CCl_4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化中的作用 為進(jìn)一步研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化作用中的機(jī)制，采用Western blotting技術(shù)檢測(cè)CCl_4誘導(dǎo)的肝纖維化模型組以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑干預(yù)組對(duì)MAPKs信號(hào)通路的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對(duì)照組相比，CCl_4誘導(dǎo)的肝纖維化模型組小鼠ERK和JNK磷酸化水平顯著增加，而p38的磷酸化水平明顯降低；與模型組相比，PBA干預(yù)顯著降低肝臟ERK和JNK的磷酸化水平，對(duì)肝臟磷酸化的p38的表達(dá)無(wú)明顯影響。以上結(jié)果提示ER stress在CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化形成過(guò)程中的作用機(jī)制，可能與其介導(dǎo)的ERK和JNK信號(hào)通路有關(guān)。 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合表明，ER stress在CCl_4誘導(dǎo)的急性肝損傷發(fā)揮了重要的作用，可能與其介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡有關(guān)；ER stress在CCl_4誘導(dǎo)的慢性肝損傷——肝纖維化過(guò)程中也起了十分重要的作用，其作用機(jī)制可能與其介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路和JNK、ERK信號(hào)通路有關(guān)。更為重要的是，ER stress效應(yīng)被抑制后，對(duì)肝纖維化具有一定保護(hù)作用，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可為開(kāi)發(fā)防治肝纖維化疾病的藥物提供新的作用靶點(diǎn)和思路。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2012
【中圖分類】：R575
【部分圖文】：

圖 1 CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷模型小鼠血清 ALT 水平的變化Fig 1 Serum levels of ALT in CCl4induced acute liver injury miceere sacrificed at 0, 2, 6, 12, 24 and 72 hours after a single intraperitoneall4(0.30 ml/kg BW). The levels of ALT in serum from mice treated with oll or a single dose of CCl4after 2, 6, 12, 24 and 72 h were analyzed. All sed as means ± SEM (n = 6). **P<0.01, compared with the control.

4.1.1.3 急性肝損傷模型小鼠肝臟病理組織學(xué)的變化采用 HE 染色觀察 CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠肝臟病理的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：正常組小鼠肝臟無(wú)明顯異常（圖 2 A）；模型組小鼠在 CCl4處理后 6 h，肝細(xì)胞呈氣球樣變和點(diǎn)狀壞死（圖 2 C）；12 h 進(jìn)展為塊狀壞死（圖 2 D）；至 24 h 肝細(xì)胞呈大片壞死，最顯著（圖 2 E）；72 h 壞死區(qū)域有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖 2 F）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：正常對(duì)照組小鼠肝細(xì)胞無(wú)特異性染色（圖3 A）；模型組小鼠在 CCl4處理后 2 h，在少量肝細(xì)胞中出現(xiàn) GRP78 棕黃色特異性染色（圖 3 B）；6 h 肝細(xì)胞特異性染色成明顯的帶狀分布（圖 3 C）；12 h 肝細(xì)胞出現(xiàn)區(qū)域性特異性染色（圖 3 D）；24 h 肝細(xì)胞特異性染色分布最廣且最深（圖 3 E）；72 h 肝細(xì)胞特異性染色明顯減弱（圖 3 F）。圖 3 急性肝損傷小鼠肝臟 GRP78 分布的動(dòng)態(tài)變化（免疫組化，×100）A，正常對(duì)照組；B，CCl4處理后 2 h 組；C，6 h 組；D，12 h 組；E，24 h 組；F
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6 張靜;小鼠酒精性脂肪肝中線粒體生物合成的損傷[D];鄭州大學(xué);2010年

7 胡小丹;"Ala"~（16）-aFGF（1-29）對(duì)小鼠慢傳輸型便秘的治療作用研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

8 謝春鳳;羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植在抗衰老中的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

9 劉鵬飛;促紅細(xì)胞生成素受體抗體抑制小鼠視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

10 龐麗;9.4T~1H-MRS定量檢測(cè)阿爾茨海默病小鼠海馬不同代謝物濃度的研究[D];汕頭大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2889856