發(fā)布時(shí)間：2020-06-12 04:53

【摘要】：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤,具有高度的增殖、侵襲及化療耐受性,呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式。盡管手術(shù)做到最大范圍的安全切除,輔以術(shù)后放化療及電場(chǎng)治療,患者的預(yù)后仍然較差并且不可避免的出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期一般在20個(gè)月之內(nèi);若出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),其中位生存時(shí)間將不超過12個(gè)月。2016年WHO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行重新分級(jí),強(qiáng)調(diào)了分子病理在分型中的地位,因此尋找膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新的分子標(biāo)志物并以此作為靶點(diǎn)的治療策略急需被發(fā)掘來預(yù)測(cè)和改善患者的預(yù)后,是當(dāng)代神經(jīng)外科所面臨的巨大挑戰(zhàn)。Smarcd1作為SWI/SNF染色質(zhì)重塑蛋白家族重要的結(jié)構(gòu)亞基,在多種惡性腫瘤中表達(dá)均下降,可促進(jìn)腫瘤增殖,增加化療耐受性,具有抑癌基因的功能。Notch1信號(hào)通路在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)升高,對(duì)于維持腫瘤惡性表型具有重要作用。因此,本研究將以染色質(zhì)重塑蛋白smarcd1為切入點(diǎn),探討其對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖、侵襲及化療耐藥性的作用,并從smarcd1與Notch1信號(hào)通路的交互對(duì)話角度闡明smarcd1發(fā)揮抑癌作用的機(jī)制。本課題將從以下五個(gè)部分進(jìn)行研究:第一部分Smarcd1在膠質(zhì)瘤臨床標(biāo)本及細(xì)胞系中表達(dá)情況研究目的:探究smarcd1在膠質(zhì)瘤標(biāo)本及細(xì)胞系中表達(dá)情況,構(gòu)建慢病毒敲減及過表達(dá)smarcd1細(xì)胞系。方法:通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qRT-PCR),蛋白質(zhì)免疫印記(western b1ot),免疫熒光染色方法比較:1)手術(shù)切除膠質(zhì)瘤標(biāo)本和癌旁正常腦組織標(biāo)本中smarcd1表達(dá)情況;2)U87、U251膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系和正常星形膠質(zhì)細(xì)胞系中smarcd1表達(dá)情況。采用smarcd1敲減及過表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染U87及U251細(xì)胞,構(gòu)建穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系,并運(yùn)用上述實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證病毒轉(zhuǎn)染效率。結(jié)果:同正常腦組織相比,smarcd1在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)明顯降低;在U87和U251細(xì)胞中smarcd1表達(dá)水平較星形膠質(zhì)細(xì)胞系下降。慢病毒敲減及過表達(dá)smarcd1效率均明顯,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:同正常腦組織及星膠細(xì)胞系相比,smarcd1在高級(jí)別膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中均明顯下降。第二部分Smarcd1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及侵襲中的作用研究目的:探究smarcd1對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖及侵襲的影響和具體分子機(jī)制。方法:通過CCK-8及克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)敲減及過表達(dá)smarcd1對(duì)體外細(xì)胞增殖的影響,裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證smarcd1在體內(nèi)環(huán)境下對(duì)增殖的作用。流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)smarcd1差異表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程的影響。通過Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)smarcd1對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移及侵襲能力的影響,利用western blot驗(yàn)證細(xì)胞周期相關(guān)蛋白CDK4和Cyclin D1以及細(xì)胞侵襲相關(guān)蛋白Vimentin、β-Catenin、N-Cadherin、E-Cadherin 和 ZO-1 的表達(dá)水平變化。結(jié)果:在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中smarcd1敲減后細(xì)胞增殖能力明顯上升,而過表達(dá)smarcd1后細(xì)胞增殖能力受損。高表達(dá)smarcd1時(shí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在有絲分裂G1期阻滯。同時(shí)低表達(dá)smarcd1增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性,而smarcd1過表達(dá)后細(xì)胞侵襲性明顯下降。結(jié)論:敲減smarcd1增加膠質(zhì)瘤的增殖及侵襲性,而過表達(dá)smarcd1不利于腫瘤增殖和侵襲。第三部分Smarcd1對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療敏感性的作用和機(jī)制研究目的:探究smarcd1的表達(dá)差異在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行替莫唑胺化療后產(chǎn)生凋亡水平變化的作用機(jī)制。方法:通過流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)敲減及過表達(dá)smarcd1細(xì)胞中凋亡水平以及經(jīng)過替莫唑胺處理后細(xì)胞凋亡情況變化。CCK-8實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證替莫唑胺處理后smarcd1差異表達(dá)引起細(xì)胞存活率的變化。Western blot檢測(cè)替莫唑胺處理后細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bcl-xl、Bax、Cleaved-Caspase3和p21的表達(dá)情況。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)smarcd1與抑癌蛋白p53直接結(jié)合作用。結(jié)果:替莫唑胺處理后,smarcd1敲減細(xì)胞較對(duì)照細(xì)胞凋亡明顯下降,細(xì)胞活性上升,促凋亡蛋白表達(dá)減少,抗凋亡蛋白表達(dá)上升,與p53蛋白結(jié)合減少;而過表達(dá)smarcd1顯著增加替莫唑胺引起的細(xì)胞凋亡,細(xì)胞活力下降,與p53蛋白結(jié)合增加。結(jié)論:Smarcd1表達(dá)減少能夠降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)替莫唑胺化療的敏感性,而過表達(dá)smarcd1提高化療敏感性,其作用機(jī)制可能與p53結(jié)合狀態(tài)有關(guān)。第四部分Smarcd1-Notch1信號(hào)通路交互對(duì)話引起膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生物學(xué)行為變化的機(jī)制研究目的:探究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中smarcd1與Notch1信號(hào)通路的互相調(diào)控關(guān)系及對(duì)細(xì)胞增殖和侵襲性的影響。方法:通過qRT-PCR、western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)敲減及過表達(dá)smarcd1細(xì)胞中Notch1及其通路下游蛋白Hes1和Hey1的表達(dá)變化;CCK-8及Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Notch1活化特異性抑制劑DAPT處理后細(xì)胞增殖和侵襲能力的變化。運(yùn)用Notch1 基因 siRNA 及 DAPT 降低 Notch1 表達(dá),通過 qRT-PCR、western blot 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)smarcd1、Hes1和Hey1的表達(dá)情況。免疫熒光驗(yàn)證Notch1抑制后,Hes1和smarcd1的表達(dá)強(qiáng)度。Hes1 siRNA轉(zhuǎn)染膠質(zhì)母細(xì)胞瘤后,qRT-PCR、westerm blot和免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測(cè)smarcd1的表達(dá)水平。結(jié)果:Smarcd1敲減后Notch1及其通路下游Hes1、Hey1轉(zhuǎn)錄表達(dá)上升,過表達(dá)smarcd1后,Notch1信號(hào)通路活化下降;且DAPT抑制Notch1活化可以有效逆轉(zhuǎn)敲減smarcd1引起的細(xì)胞增殖及侵襲能力上升。抑制Notch1活化及通路下游蛋白Hes1后,smarcd1表達(dá)上升。結(jié)論:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在smarcd1與Notch1負(fù)反饋調(diào)控通路,其交互對(duì)話增加腫瘤的惡性表型。第五部分Smarcd1對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及基因表達(dá)的作用機(jī)制研究目的:探究smarcd1對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響及smarcd1參與基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的作用。方法:通過細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測(cè)組蛋白H3K4me3、H3K27me3、H3ac及異染色質(zhì)蛋白HP-1α的表達(dá)分布情況。通過染色質(zhì)免疫共沉淀結(jié)合二代基因測(cè)序(ChIP-seq)實(shí)驗(yàn)篩選smarcd1可能的靶基因;qRT-PCR驗(yàn)證目的基因表達(dá)效率。Western blot檢測(cè)靶基因IL-9R及所參與的STAT3信號(hào)通路的表達(dá)情況。結(jié)果:Smarcd1敲減細(xì)胞中促進(jìn)染色質(zhì)活化的組蛋白H3ac和H3K4me3熒光強(qiáng)度上升,促進(jìn)染色質(zhì)凝集的組蛋白H3K27me3和異染色質(zhì)蛋白HP-1α表達(dá)減少,而過表達(dá)smarcd1則使染色質(zhì)更趨近凝集狀態(tài)。ChIP實(shí)驗(yàn)證明smarcd1與IL-9R基因直接結(jié)合,參與IL-9R的轉(zhuǎn)錄調(diào)控;敲減smarcd1后IL-9R表達(dá)上升,STAT3信號(hào)通路明顯活化。結(jié)論:Smarcd1作為SWI/SNF染色質(zhì)重塑蛋白家族重要結(jié)構(gòu)亞基,其表達(dá)能夠促進(jìn)染色質(zhì)凝集。另外,smarcd1直接結(jié)合于IL-9R基因上,抑制IL-9R轉(zhuǎn)錄表達(dá)及下游STAT3信號(hào)活化�？偨Y(jié)本課題研究從臨床樣本到細(xì)胞系,證實(shí)smarcd1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中呈低表達(dá)狀態(tài)。通過細(xì)胞系中敲減和過表達(dá)smarcd1,進(jìn)一步證實(shí)smarcd1-Notch1交互對(duì)話在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中持續(xù)存在,增加腫瘤增殖、侵襲及化療耐受性。Smarcd1可以促進(jìn)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)凝集,與IL-9R基因直接結(jié)合,參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。因此,smarcd1可作為重要的抑癌基因,為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療提供新的靶點(diǎn)。
【圖文】：

；，構(gòu)的。逡逑１．４ＩＮＯ８０蛋白家族逡逑ＩＮＯ８０邋（ＩＮＯｓｉｔｏｌ邋ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ邋８０）是最新發(fā)現(xiàn)的一類能夠調(diào)控肌糖反應(yīng)基因表逡逑達(dá)的染色質(zhì)重塑蛋白家族，主要由ＩＮＯ８０、ＳＲＣＡＰ和ｐ４００復(fù)合物組成，每個(gè)復(fù)逡逑合物都由１０個(gè)左右亞基構(gòu)成，產(chǎn)生特異性生理功能［２５］。ＩＮＯ８０復(fù)合物主要參與逡逑ＤＮＡ雙鏈修復(fù)，并能作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)核小體識(shí)別（由ＡＲＰ５和ＩＥＳ６亞基參與）逡逑以及組蛋白偶聯(lián)（由ＡＲＰ３Ｂ和ＡＲＰ８亞基參與）蛋白的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。ＳＣＲＡＰ復(fù)合逡逑物在ＤＮＡ損傷反應(yīng)中特異性的催化組蛋白Ｈ２Ａ產(chǎn)生異構(gòu)反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞周期逡逑檢查點(diǎn)（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）邋Ｐ４００復(fù)合物通過催化組蛋白乙酰化迅速募集至ＤＮＡ逡逑雙鏈斷裂處，使核小體結(jié)構(gòu)松散，促進(jìn)ＤＮＡ修復(fù)元件結(jié)合并修復(fù)受損ＤＮＡ［２７】。逡逑綜上，ＩＮＯ８０染色質(zhì)重塑蛋白家族能夠促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，修復(fù)受損ＤＮＡ以及重建逡逑核小體結(jié)構(gòu)，在先天疾病以及腫瘤生成中起重要作用。逡逑？邐？邋ＶＭＭＯｌ逡逑？

能夠通過減少ｓｍａｒｃｄｌ的表達(dá)，明顯降低順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生比例。過表達(dá)逡逑ｓｍａｒｃｄｌ后順怕引起的凋亡明顯增加，具體機(jī)制為ｓｍａｒｃｄｌ作為共轉(zhuǎn)錄因子增加逡逑ｐ５３及其下游基因的表達(dá)（圖１．４）。這些結(jié)果表明ｓｍａｒｃｄｌ可以作為腫瘤化療耐逡逑受的敏感１Ｃ點(diǎn)，增加ｓｍａｒｃｄｌ的表達(dá)，提高ｐ５３的轉(zhuǎn)錄活性，可以使化療藥物取逡逑得更好的療效［８４］。逡逑ＥＧＦＲ逡逑ｆ邋Ｐ５３逡逑ｍｉＲ－７邋ｍ－ｒｎ－邋邐４邋（＾ＳＭＡＲＣＤｌ邋）邋邐邋？邋Ｐ２１＃邋ＢＡＸ逡逑ｎｍｒ邐ｍｍ？邐？邐逡逑Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邋１逡逑ＳＭＡＲＣＤ１邋ｍＲＮＡ逡逑圖１．４肺癌中ｓｍａｒｃｄｌ調(diào)控ｐ５３參與化療耐受性的作用機(jī)制［８４］。逡逑在高級(jí)別卵巢漿液性癌中，，研宄發(fā)現(xiàn)相對(duì)于良性卵巢癌，ｍｉＲ－２２３表達(dá)升高，逡逑而ｓｍａｒｃｄｌ表達(dá)下降。當(dāng)在細(xì)胞中過表達(dá)ｍｉＲ－２２３后，ｓｍａｒｃｄｌ轉(zhuǎn)錄水平下降３逡逑倍以上，這些結(jié)果驗(yàn)證了邋ｍｉＲ－２３３通過調(diào)控ｓｍａｒｃｄｌ的表達(dá)促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生，逡逑但其中的分子機(jī)制仍不明確ｆ８５］。逡逑３．５總結(jié)逡逑Ｓｍａｒｃｄｌ作為ＳＷＩ／ＳＮＦ蛋白家族的重要結(jié)構(gòu)亞基，既可以參與橋接靶基因逡逑與ＳＷＩ／ＳＮＦ復(fù)合物的結(jié)合，也可以獨(dú)立發(fā)揮多種生物學(xué)作用。Ｓｍａｒｃｄｌ調(diào)控染逡逑色質(zhì)重塑，改變組蛋白修飾表達(dá)，或者直接結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)域行使轉(zhuǎn)錄因子逡逑功能。在腫瘤惡性表型和化療耐藥、肝臟生物代謝以及胚胎干細(xì)胞分化等方面發(fā)逡逑揮重要作用。但針對(duì)ｓｍａｒｃｄｌ的研宄在Ｐｕｂｍｅｄ上也僅不足百篇
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.4

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5 董鋒;PRMT2通過介導(dǎo)組蛋白H3R8me2a參與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中原癌基因激活與腫瘤形成[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

6 趙凱;人膠質(zhì)瘤分子亞型標(biāo)記物的鑒定與機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

7 王迅;天然植物化合物土木香內(nèi)酯對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

8 王洪祥;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中WDR1的作用機(jī)制及易感相關(guān)性研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

9 徐寧波;長(zhǎng)鏈非編碼RNA AC003092.1通過miR-195/TFPI2信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺耐藥的機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

10 侯建兵;CSN6在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖和轉(zhuǎn)移中的作用及其機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李俊;泛素特異性蛋白酶USP38調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移及其機(jī)制初探[D];西南大學(xué);2019年

2 于國(guó)強(qiáng);MGMT不同表達(dá)狀態(tài)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤假性進(jìn)展作用影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

3 李新穎;PPFIBP1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用及其在肝臟組織中的表達(dá)[D];長(zhǎng)春理工大學(xué);2019年

4 吳昌鵬;聯(lián)合靶向PI3Kβ和MLK3對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖的協(xié)同調(diào)控作用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2019年

5 馬海文;NKCC1對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

6 李奔;靶向IL-13Rα2的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的體外實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

7 蘇凌瑞;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR-CSN6通路調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

8 白石;老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者放療聯(lián)合替莫唑胺化療與單純放療生存的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];南華大學(xué);2019年

9 楊建;AQP5基因沉默對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展的影響及其機(jī)制的研究[D];上海交通大學(xué);2018年

10 陳立久;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)切除程度與患者生存預(yù)后的相關(guān)性分析[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2709028