本文關(guān)鍵詞：UGT1A9多態(tài)性對(duì)丙泊酚靶控輸注藥效學(xué)及單次注射藥動(dòng)學(xué)的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

第二部分ＵＧＴＡ９多態(tài)性對(duì)丙泊酚單次注射藥動(dòng)學(xué)的；本文研究結(jié)果顯示，靜脈注射丙泊酚后，迅速自血液向；２．４討論；藥代動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝；２．４．１丙泊酚藥動(dòng)學(xué)的影響因素；丙泊酚的脂溶性較高，靜脈注射后在體內(nèi)迅速與血漿蛋；１）年齡和體重：Ｓｃｈｕｔｔｌｅｒ等通過(guò)分析２７；２）肝、腎功能不全：輕中度的肝腎功能不全對(duì)丙泊酚；第二部分ＵＧＴ

第二部分ＵＧＴＡ９多態(tài)性對(duì)丙泊酚單次注射藥動(dòng)學(xué)的影響

本文研究結(jié)果顯示，靜脈注射丙泊酚后，迅速自血液向肝、腦、腎等高灌注等組織快速轉(zhuǎn)移，短時(shí)間內(nèi)血藥濃度很快下降，而后由高灌注組織向低灌注組織如脂肪、皮膚等組織轉(zhuǎn)移，則下降速度緩慢，最后一段時(shí)間內(nèi)藥物濃度的下降速度則極慢，呈現(xiàn)三室模型：快速分布半衰期Ｔｌ忽ａ是１．８ｍｉｎ、緩慢分布半衰期Ｔｌ尼Ｂ是３０．７０ｍｉｎ、消除半衰期Ｔｌ鉚是４．２３．５ｈ。本研究藥時(shí)曲線擬合結(jié)果Ｔｌ／２ａ、Ｔｌ趁８、Ｔｌ伽分別為１．３６＋０．３４ｍｉｎ、２２．５５＋６．１４ｒａｉｎ、１９２．９５４－６８．５５ｍｉｎ，與以上數(shù)據(jù)相似。研究報(bào)道靜脈注射誘導(dǎo)劑量的丙泊酚后，患者蘇醒時(shí)的血藥濃度為＜１．５肛ｇ?ｍｌ～，與此藥維持時(shí)間短且患者蘇醒迅速相符，且以上報(bào)道均與臨床應(yīng)用相吻合。本研究血藥濃度．時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)ＤＡＳ軟件進(jìn)行曲線擬合和模型識(shí)別，均符合三房室模型，即由快速分布相、緩慢分布相和消除相組成。

２．４討論

藥代動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科，并應(yīng)用數(shù)學(xué)模式闡明和推算藥物在體內(nèi)隨時(shí)間的變化規(guī)律，藥物的療效、不良反應(yīng)、作用時(shí)間與藥物的體內(nèi)過(guò)程密切相關(guān)。

２．４．１丙泊酚藥動(dòng)學(xué)的影響因素

丙泊酚的脂溶性較高，靜脈注射后在體內(nèi)迅速與血漿蛋白結(jié)合，在肝內(nèi)迅速被代謝，其中代謝物丙泊酚．尿苷酸化合物自尿中排泄，而種族、年齡、性別和體重均是丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素【１４，１５，１６］，因此為排除這些混雜因素對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的干擾，研究對(duì)象全部選擇漢族、２０，－，５０歲、體重指數(shù)正常范圍的良性乳腺腫塊切除的女性手術(shù)患者。

１）年齡和體重：Ｓｃｈｕｔｔｌｅｒ等通過(guò)分析２７０例年齡為２．８８歲、體重１２．１００ｋｇ的患者，其中男性患者１５０例和女性患者１２０例，未發(fā)現(xiàn)性別對(duì)丙泊酚藥動(dòng)學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響，在按公斤體重計(jì)算時(shí)，兒童的Ｖｃ、ＣＬ均比成年人大，當(dāng)患者年齡超過(guò)６０歲時(shí)，Ｖｃ和ＣＬｌ隨年齡的增大而變小，二者呈線性關(guān)系，而年齡卻未影響到Ｖ３，體重對(duì)Ｖｃ、Ｖ２、ＣＬＩ、ｅＬ２、ＥＬ３均有影響【１７】，因此也是影響丙泊酚藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要因素。

２）肝、腎功能不全：輕中度的肝腎功能不全對(duì)丙泊酚的代謝并無(wú)顯著影響，丙泊酚可安全用于肝硬化和腎功能不全患者的麻醉誘導(dǎo)和維持。

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３）心功能：心輸出量增加時(shí)可使肝臟血流量增加，從而加快清除丙泊酚，文獻(xiàn)報(bào)道，心輸出量是丙泊酚誘導(dǎo)劑量的決定因素之一，而快速靜脈注射丙泊酚時(shí)，其心肌抑制作用可導(dǎo)致心輸出量減少，肝血流量減少，從而影響丙泊酚代謝【憾１。

４）給藥方式：?jiǎn)未戊o脈注射和持續(xù)輸注的丙泊酚藥動(dòng)學(xué)存在差異，推測(cè)可能是單次靜脈注射丙泊酚后，血藥濃度快速升高引起心輸出量減少，改變肝臟血流量進(jìn)而影響丙泊酚代謝，使其藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變。若持續(xù)輸注時(shí)丙泊酚血藥濃度的升高影響心輸出量，也可影響丙泊酚的代謝而造成丙泊酚藥動(dòng)學(xué)的改變。

５）手術(shù)因素：出血量及擴(kuò)容補(bǔ)液等因素也可影響丙泊酚代謝，大量失血時(shí)患者丙泊酚的中央室減小，血漿丙泊酚濃度升高，而當(dāng)患者出現(xiàn)失血性休克時(shí)，丙泊酚室間清除率減慢，因此休克患者應(yīng)用丙泊酚時(shí)應(yīng)減量；大量輸液時(shí)丙泊酚的中央室增大，清除率加快，室間轉(zhuǎn)運(yùn)速率和清除率加快，維持相同的血藥濃度時(shí)丙泊酚的需要量相應(yīng)增加。

丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)具有分布快、表觀分布容積大、清除率高，至于丙泊酚代謝酶ＵＧＴｌＡ９基因多態(tài)性對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)的影響，目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)資料報(bào)道較少。我們觀察ＵＧＴｌＡ９不同基因型患者單次靜脈注射丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)變化并進(jìn)行比較，探討其藥代動(dòng)力學(xué)差異，指導(dǎo)臨床合理用藥、個(gè)體化安全用藥、設(shè)計(jì)和優(yōu)化給藥方案、避免不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)獲取的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可以為臨床用藥提供科學(xué)的理論依據(jù)。１３９９Ｃ＞Ｔ的體外研究發(fā)現(xiàn)可提高ＵＧＴｌＡ９蛋白表達(dá)，實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，ＵＧＴｌＡ９１３９９Ｃ＞Ｔ突變基因?qū)Ρ捶铀幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響。

２．４．２藥物相互作用

藥物之間的相互作用引起藥動(dòng)學(xué)改變，主要有三個(gè)途徑：一是改變血流動(dòng)力學(xué)影響藥物分布或清除；二是改變藥物與蛋白的結(jié)合；三是通過(guò)酶誘導(dǎo)或酶抑制改變藥物代謝。

本研究采用單次注射丙泊酚，術(shù)中以七氟醚及瑞芬太尼來(lái)維持麻醉，有研究表明丙泊酚的藥動(dòng)學(xué)受芬太尼的顯著影響【Ｉ９１，而瑞芬太尼在有些研究中顯示對(duì)丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，可能與其經(jīng)非特異性酯酶迅速水解的代謝清除方式有關(guān)，因此本研究在麻醉誘導(dǎo)和維持階段均選用了目前臨床上廣泛使用且不經(jīng)肝臟代謝的瑞芬太尼作為聯(lián)合用藥，本研究用藥符合目前臨床的用藥

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規(guī)律。肌松藥則選用了經(jīng)Ｈｏｆｆｍａｎ代謝方式的順式阿曲庫(kù)銨，間斷靜脈注射維持肌肉松弛，以將術(shù)中因復(fù)合用藥對(duì)丙泊酚的藥動(dòng)學(xué)的影響最大限度的降低。丙泊酚麻醉誘導(dǎo)時(shí)的常用劑量為ｌ＂－＇２ｍｇ?ｋｇ－１，經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定本研究丙泊酚以２ｍｇ?ｋ９１，瑞芬太尼１．５１．ｔｇ?ｋ９１和順式阿曲庫(kù)銨０。１５ｍｇ?ｋ百１劑量靜脈注射進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，麻醉誘導(dǎo)過(guò)程平穩(wěn)，喉罩置入時(shí)患者的血流動(dòng)力學(xué)較平穩(wěn)。

２．４．３丙泊酚血藥濃度測(cè)定方法

丙泊酚的血藥濃度測(cè)定方法有高效液相色譜法（ＨＰＬＣ）、氣相色譜法（ｃＪｃ）和熒光分光光度計(jì)法等，根據(jù)檢測(cè)器的不同，高效液相色譜法又分為熒光法、紫外法、電化學(xué)法。本研究選用血清中內(nèi)源性雜質(zhì)干擾小的高效液相色譜．熒光檢測(cè)法，此法檢測(cè)丙泊酚的靈敏度優(yōu)于紫外法，干擾因素少、重復(fù)性好、結(jié)果準(zhǔn)確【２０１。本研究血樣處理方法采用乙腈萃取，取上清液直接進(jìn)樣，方法簡(jiǎn)便、省時(shí)、準(zhǔn)確、靈敏，無(wú)需有機(jī)層濃縮、快捷、簡(jiǎn)單，且精密度和精確度均較高，適用于Ｉ臨床血藥濃度的檢測(cè)【２１１。

本研究測(cè)定丙泊酚血藥濃度的方法選用ＨＰＬＣ．熒光檢測(cè)法，文獻(xiàn)報(bào)道及本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿托品、麻黃堿和瑞芬太尼等全麻手術(shù)前和術(shù)中的一些常用藥物，在此實(shí)驗(yàn)條件下均不出峰或遠(yuǎn)離測(cè)定峰，表明不干擾丙泊酚的測(cè)定。

２．４．４丙泊酚代謝酶多樣性

丙泊酚靜脈注射后主要在肝臟降解代謝，經(jīng)肝臟羥化代謝為４．羥基丙泊酚后，然后通過(guò)葡萄糖醛酸化和硫酸鹽的共軛作用，最終生成１或４．葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚等無(wú)活性代謝物后經(jīng)腎臟排泄，或在肝內(nèi)直接與葡萄糖醛酸或硫酸鹽共軛結(jié)合后經(jīng)腎臟排泄，另外其它臟器如肺、腎可能參與丙泊酚的清除。因?yàn)楸捶拥那宄食^(guò)肝血流量，故認(rèn)為其存在肝外代謝與腎外排泄，在尿內(nèi)以原型排出不足０．３％，隨膽汁從糞便排泄僅占１．６％。肝移植手術(shù)時(shí)無(wú)肝期的研究可確認(rèn)此藥有肝外代謝，肺臟被認(rèn)為是丙泊酚的另外一個(gè)重要的代謝器官

【２２１。Ｇｕｉｔｔｏｎ等通過(guò)實(shí)驗(yàn)在人肝臟中分離出的肝微粒體酶證實(shí)多種Ｐ４５０亞型可參與丙泊酚的代謝，Ｃｏｕｒｔ等通過(guò)ＣＹＰ的ｃＤＮＡ文庫(kù)，證明ＣＹＰ２８６同樣參與了丙泊酚的代謝，，雖然丙泊酚可經(jīng)多種Ｐ４５０同工酶代謝，但代謝率較低，并且只有在丙泊酚血漿濃度明顯高于臨床濃度時(shí)，這一途徑才有意義【２３】。藥物代謝過(guò)程并不是影響藥物作用的唯一因素，單一藥物代謝酶的作用也不是藥物代謝過(guò)

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程的唯一影響因子，因此本研究從ＵＧＴｌＡ９幾個(gè)ＳＮＰ位點(diǎn)著手，分析其與丙泊酚藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的關(guān)系，但是丙泊酚代謝酶的多樣性及其相互作用，及藥物作用靶受體多態(tài)性的存在，對(duì)藥物反應(yīng)的影響不容忽視。

２．４．５表觀遺傳學(xué)因素

除遺傳多態(tài)性外，造成基因表達(dá)水平發(fā)生改變的因素之一就是ＤＮＡ序列的表觀遺傳修飾，它改變藥物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而改變個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)，導(dǎo)致藥物效應(yīng)發(fā)生個(gè)體差異。表觀遺傳學(xué)的研究對(duì)象包括染色體失活、ＤＮＡ甲基化、基因組印記、組蛋白修飾等表觀遺傳現(xiàn)象，是研究在基因核苷酸序列不變情況下而基因表達(dá)了可遺傳變化的一門遺傳學(xué)的分支學(xué)科；遺傳學(xué)是研究基因序列改變所導(dǎo)致的基因表達(dá)水平發(fā)生改變，包括基因突變、基因丟失及微衛(wèi)星等。ＣＹＰ族和轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性可影響藥物的藥理學(xué)和毒理學(xué)，而引起藥物治療效果的個(gè)體差異【２４】，但研究中發(fā)現(xiàn)，代謝酶的基因多態(tài)性并不能完全解釋許多藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致藥物療效個(gè)體差異的重要因素之一是表觀遺傳因素【２５】，例如ＤＮＡ的甲基化，是甲基在ＤＮＡ甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下添加到ＤＮＡ分子的堿基上，ＣＹＰ４５０酶可代謝體內(nèi)多種藥物，ＤＮＡ甲基化可調(diào)控ＣＹＰ４５０酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因表達(dá)，從而在藥物代謝個(gè)體差異中產(chǎn)生重要作用。丙泊酚代謝過(guò)程中有多種ＣＹＰ酶及ＵＧＴ酶參與，而以往研究及本實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)這些代謝酶的基因多態(tài)性對(duì)丙泊酚的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響，因此推測(cè)丙泊酚藥效學(xué)的個(gè)體差異可能與其代謝酶的表觀遺傳學(xué)相關(guān)。

藥物的不良反應(yīng)是臨床用藥中的常見(jiàn)現(xiàn)象，其重要因素之一就是藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，危害性極大，因此，要達(dá)到提高藥物療效、降低不良反應(yīng)和改善生活質(zhì)量的的重要目標(biāo)，其途徑就是闡明藥物反應(yīng)個(gè)體差異產(chǎn)生的機(jī)制，眾所周知導(dǎo)致藥物代謝個(gè)體差異的常見(jiàn)的但不可調(diào)控因素是基因多態(tài)性，而表觀遺傳學(xué)是導(dǎo)致藥物個(gè)體差異較為常見(jiàn)且可調(diào)控因素，因此，表觀遺傳學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合，已經(jīng)成為新藥研發(fā)及藥物臨床應(yīng)用領(lǐng)域的新的研究方向和熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，丙泊酚分布半衰期短，經(jīng)靜脈注射后由中央室迅速向周邊室分布，同時(shí)在體內(nèi)快速代謝及排泄，提示靜脈注射２ｍｇ?ｋｇ。丙泊酚用于成人麻醉安全有效，符合藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，不會(huì)引起藥物蓄積或中毒現(xiàn)象。本研究中未發(fā)現(xiàn)代謝酶ＵＧＴｌＡ９的幾個(gè)ＳＮＰ位點(diǎn)與丙泊酚藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異相關(guān)，在

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后續(xù)研究中，加入相關(guān)Ｐ４５０酶的ＳＮＰ位點(diǎn)研究，并擴(kuò)大樣本量，更直接大量的研究代謝酶ＳＮＰ與丙泊酚藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的相關(guān)性。

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