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  本文關(guān)鍵詞：葉酸缺乏加速阿爾茨海默病淀粉樣蛋白的生成并影響小鼠的認(rèn)知功能，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》 2014年

葉酸缺乏加速阿爾茨海默病淀粉樣蛋白的生成并影響小鼠的認(rèn)知功能

隋小龍  

【摘要】：背景：流行病研究表明,葉酸水平與認(rèn)知功能相關(guān),低葉酸可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降,其與阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的發(fā)病也有關(guān)系。葉酸作為調(diào)節(jié)一碳循環(huán)的輔助因子,對(duì)多種甲基化的生物合成起到間接的調(diào)控作用。其中最主要的是DNA中堿基的合成和DNA、組蛋白的甲基化維持,堿基合成的減少影響DNA的損傷修復(fù)過程,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞增值受阻和凋亡；DNA、組蛋白的甲基化關(guān)系到基因的表達(dá),并與AD的中相關(guān)蛋白表達(dá)異常有直接的關(guān)系,造成認(rèn)知功能障礙等一系列改變。AD是一種嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的疾病,其主要的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能下降。作為一種異質(zhì)性疾病,AD病因?qū)W的研究仍未取得突破性進(jìn)展,除了以基因突變?yōu)樘卣鞯募易逍訟D以外,90%的AD為散發(fā)性的,其沒有明確的病因,發(fā)病與環(huán)境因素有直接關(guān)系,在經(jīng)歷很長(zhǎng)的癥狀前期后,才會(huì)出現(xiàn)一系列的AD病理改變和認(rèn)知障礙,這無疑給在體內(nèi)其發(fā)病機(jī)制的研究增加難度,因此,我們以葉酸缺乏這一AD的危險(xiǎn)因素,研究其與散發(fā)性AD的關(guān)系。本文將建立葉酸缺乏小鼠模型,探討單一葉酸缺乏對(duì)小鼠APP代謝及認(rèn)知功能的影響。 方法：將30只雌性8周齡C57BL/6J小鼠隨機(jī)分成兩組,葉酸缺乏(FolateDeprivation, FD)組和正常對(duì)照(Normal Control, NC)組,干預(yù)6周后,進(jìn)行行為學(xué)分析,安樂死后的小鼠取出腦組織通過western blotting^免疫組化分析其APP和其代謝酶(ADAM10、ADAM17、BACE1、PS-1)水平的變化；ELISA分析其代謝產(chǎn)物Aβ40與Aβ42的變化；Real-time PCR分析改變的APP代謝酶在轉(zhuǎn)錄水平的變化,研究葉酸缺乏對(duì)小鼠空間長(zhǎng)時(shí)學(xué)習(xí)和記憶和APP代謝酶及相關(guān)產(chǎn)物的影響。 結(jié)果：與NC組相比,FD組小鼠學(xué)習(xí)記憶功能明顯減退,參與淀粉樣前體蛋白的Aβ生成途徑的酶(BACE1)明顯增多,非Aβ生成途徑的酶(ADAM10、ADAM17)沒有改變,γ-分泌酶催化核心PS-1增多,Aβ42的生成增多。轉(zhuǎn)錄水平上,PS-1mRNA的表達(dá)上調(diào),BACE1沒有改變。 結(jié)論：葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致小鼠APP的Aβ生成途徑的酶(BACEl)增多,PS-1上調(diào),導(dǎo)致其分解為更多的毒性Aβ42,可能與小鼠的認(rèn)知功能下降有直接關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

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