發(fā)布時間：2020-11-13 04:44

　　 急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是指由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導致的急性進行性缺血性呼吸功能障礙，其嚴重階段稱為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，迄今仍無滿意的治療措施，病死率高達50％以上。目前認為ALI是機體過度炎癥損傷所致，是機體眾多效應(yīng)細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞等)和炎癥介質(zhì)級聯(lián)(cascade)反應(yīng)作用的結(jié)果。在機體的炎癥反應(yīng)過程中存在抗炎和促炎作用，如果機體保持抗炎與促炎的動態(tài)平衡，機體生理功能正常。如果細胞因子(cytokine,CK)、趨化因子等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過量，超過機體自身防御需要量，炎癥介質(zhì)會削弱機體的保護屏障，產(chǎn)生炎癥損傷。在ALI發(fā)病過程中具體表現(xiàn)在促炎因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6等增多，而此時機體的抗炎因子IL-10等相對不足，炎性CK以級聯(lián)放大的作用方式誘發(fā)其它介質(zhì)釋放，造成肺毛細血管通透性增加、間質(zhì)水腫、中性粒細胞滲出等一系列炎癥損傷。因此尋找既能抑制炎癥損傷，而又不影響機體的自身防御機制，以達到防治ALI的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)就成為關(guān)鍵。肺泡巨噬細胞(pulmonary alveolar macrophage,PAM)是肺泡腔內(nèi)的常駐巨噬細胞，廣泛分布于肺泡內(nèi)及氣道上皮表面，是肺部防御病原微生物和損傷的第一道防線，在ALI的早期發(fā)病中起著重要角色。羅紅霉素(Roxithromycin,RM)是新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在巨噬細胞內(nèi)的藥物濃度是細胞外液的10-20倍。最近有報道認為RM不僅有抗菌作用，還具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用。RM對ALI發(fā)病過程中的炎癥損傷是否有作用引起了我們的興趣。在實驗中我們用動物實驗、細胞培養(yǎng)、EMSA等方法研究了RM對LPS誘導的大鼠ALI有無影響及其機制，以及RM對PAM NF-κB活化和對TNF-α、IL-10釋放影響和機制。 實驗方法：54只SD大鼠隨機分為：(1)正常對照組(N組)，經(jīng)胃灌入生理鹽水10mg·kg~(-1)；(2)內(nèi)毒素組(L組)，靜脈注射LPS 2mg·kg~(-1) 第四軍醫(yī)大學碩士學位論文 一 建立大鼠急性肺損傷（ALI）模型，經(jīng)胃灌入生理鹽水 10 mL·kg－‘；p） 羅紅霉素治療組m組L靜脈注射 LPS 2 mg·kg“’后，經(jīng)胃灌入羅紅霉 素 20 mg止g“’；測定各組平均動脈壓，動脈血氣；測定支氣管肺泡灌洗液 和血漿中的總蛋白，計算肺通透性指數(shù)；計算肺系數(shù)，肺水含量：測定血 清和 BALF重 TNF－a和 ILIO，觀察各組肺組織病理學改變。用支氣管肺 泡灌洗（BAL）收集并培養(yǎng)大鼠 PAM，實驗分山正常對照組⑤生理鹽 水）；（2）L組（予 LPS 10 u g·mL’刺激）；（3） RI組（給予 2 u g mL－’RM 禾 LPS u g·mL’同時刺檄）：（4） RZ組（給予 20 u g·mL刁 ILNI和 LPS 卜g·mL‘同時刺激）：（5）＊3組（給予200 卜g·m廠‘IO4和LPS 10卜g·n】L’同時中激）。分另于中激前（oh），刺激后（lh。Zh、3h、4h） 留取細胞及細胞培養(yǎng)上清，用凝膠電泳遷移率改變分析（EMSA）法和 AIA法分別檢測核提取物中 NF－。B活性和細胞培養(yǎng)卜清中 TNF．a(chǎn)、豆LIO 含量。實驗結(jié)果如下： 1．RM對 LPS誘導的大鼠 ALI MAP的影響 靜脈注射LPS后，MAP立即下降，smin降至最低點門．9410．57kPa。，s 14．＊過＊．P＜0＊），而后回升，1．＊ 升高達峰值（1658士1＊旺a），之后 逐漸下降，4h后 MAP顯著下降（7．55t0．99kPays 13＊6if．03kPa，尸、0＊5）， 大鼠出現(xiàn)低血壓。用 LPS刺激后給予RM組MAP雖在 smin時下降 （8561063kPa），但回升后不再降低，PAA4穩(wěn)定維持在13．7911．14kPa， 411時與正常組（13．06工l。03kPI）無差另（P＞0刀5）。 2．RM對LPS誘導的大鼠ALI血氣指標影響 靜注 LPS 120min PaO。顯著下降o＜0刀5X 至240min時維持在較低 的水平門．7010．96kPah 與 L組比較使用 RM干預(yù)后 120min時 PaO。由 13．18if石skPa降低至9．78土0．98kPa，240min時PaOZ 回升至門．13ti．35 kPa。靜注 LPS PaCO。4h時明顯降低（P＜0＊5）；使用 I（干預(yù)在 120 ＊in、 240minPaCO。與模型組無明顯差別（P＞0刀5 ）o 3．Ilf對ALI肺水腫參數(shù)的影響 與正常組相比L組大鼠肺系數(shù)（0．67土0．04。，S 0．45士0．02，P＜0刀5）、月 水含量（82．sll3．87，S 76．3210．48．尸＜0＊5）、LPI明顯升高；經(jīng) RM干預(yù) －3－ 第四旱醫(yī)大單碩士學位論文 一 后的大鼠與L組相比肺系數(shù)、肺水含量降低（尸＜0刀5），＊N有明顯改善
【學位單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2002
【中圖分類】：R563.8
【文章目錄】：
縮略語表
中文摘要
英文摘要
前言
文獻回顧
實驗內(nèi)容
    第一部分 羅紅霉素對LPS誘導的大鼠ALI模型的影響
    第二部分 紅霉素對LPS誘導肺泡巨噬細胞NF-κB活化及INF-α、IL-10釋放的實驗研究
小結(jié)
致謝
附錄
參考文獻

【參考文獻】

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本文編號：2881744