發(fā)布時(shí)間：2020-11-04 02:21

　　 支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是多種細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組份(cellular elements)參與的慢性氣道炎癥性疾病,伴有氣道高反應(yīng)性、氣道阻塞和氣道重塑。哮喘患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì),目前全球至少有3億以上,我國(guó)有近3000萬哮喘患者,哮喘已成為僅次于癌癥的世界第2大致死和致殘疾病,嚴(yán)重危害人類健康。哮喘是一種基因和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜疾病,即使在今天生物-環(huán)境-心理的疾病評(píng)估模式中,其發(fā)病、發(fā)展等環(huán)節(jié)仍不清楚。因此探討哮喘發(fā)病機(jī)制、尋找新的治療乃至預(yù)防靶點(diǎn)仍然是哮喘研究的重大課題。 隨著研究的不斷拓展和深入,關(guān)于哮喘發(fā)病的假說不斷增多,其中氣道上皮結(jié)構(gòu)、功能受損和免疫作用異常成為研究熱點(diǎn),氣道上皮在哮喘發(fā)病中的地位被大大提升。目前認(rèn)為氣道上皮細(xì)胞是哮喘發(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)。氣道上皮正常情況處于免疫耐受狀態(tài),是機(jī)體抵抗氣道內(nèi)外環(huán)境有害刺激的第一道屏障。上皮細(xì)胞維持正常結(jié)構(gòu)及功能,需要相鄰細(xì)胞通過不同連接蛋白及信號(hào)分子形成緊密連接、粘附連接及橋粒連接,并通過連接蛋白協(xié)調(diào)表達(dá)和相互作用,保持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整及極性,調(diào)節(jié)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。緊密連接位于氣道上皮頂端,由occludin及claudin蛋白家族構(gòu)成,主要負(fù)責(zé)調(diào)控旁細(xì)胞通透性以及維持上皮極性。緊靠緊密連接下方是粘附連接,是由Ca2+依賴的E-cadherin以及與E-cadherin相結(jié)合的多種連環(huán)蛋白(如a、p連環(huán)蛋白)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相互作用形成的,E-cadherin具有負(fù)性免疫調(diào)控作用,與上皮免疫耐受有關(guān)。般認(rèn)為,粘附連接是緊密連接形成的前提,它的形成活化了細(xì)胞內(nèi)多種有活性的蛋白質(zhì)分子,最終導(dǎo)致緊密連接相關(guān)蛋白聚集于相鄰細(xì)胞接觸部位,形成一個(gè)完整的頂端連接復(fù)合體。 氣道上皮細(xì)胞不但參與氣道上皮物理屏障的形成,而且通過分泌多種活性物質(zhì)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。氣道上皮細(xì)胞表面及胞漿中存在模式識(shí)別受體(PRRs),主要為Toll樣受體(TLRs)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)。模式識(shí)別受體(PRRs)被激活后,經(jīng)過一系列銜接蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后,激活NF-κB或IRF-3/7等轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,調(diào)節(jié)相關(guān)效應(yīng)分子的基因轉(zhuǎn)錄,最終表現(xiàn)為抗菌蛋白、干擾素、促炎因子、趨化因子的產(chǎn)生和釋放,參與哮喘慢性氣道炎癥的啟動(dòng)和維持。 當(dāng)哮喘發(fā)病時(shí),氣道上皮及固有免疫細(xì)胞可釋放以高遷移率族蛋白1(HMGB1)為代表的DAMP(損傷相關(guān)分子模式)分子,進(jìn)而啟動(dòng)氣道固有免疫及獲得性免疫,打破氣道上皮免疫耐受,釋放更多炎癥介質(zhì),炎癥介質(zhì)相互作用于氣道上皮,形成復(fù)雜細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),引發(fā)和促進(jìn)哮喘發(fā)生。因此,炎癥介質(zhì)致氣道上皮功能失調(diào)是促發(fā)和維持哮喘發(fā)病的重要機(jī)制之一。 高遷移率族蛋白(HMGB1)是真核細(xì)胞大量存在的一種染色體結(jié)合蛋白,廣泛分布于淋巴組織、腦、肝、肺、心、脾、腎等組織中,其基本功能參與調(diào)控DNA重組、修復(fù)、復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄。正常情況下肺組織HMGB1主要位于結(jié)構(gòu)細(xì)胞核中,處于低表達(dá)水平,但對(duì)維持肺及氣道的正常生理功能具有重要作用。近年來在動(dòng)物模型和人類疾病的研究上發(fā)現(xiàn)：HMGB1可釋放到胞外,發(fā)揮促炎因子的功能。HMGB1可以從激活的免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞中釋放出來,也能夠從損傷和壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放出來。HMGB1可以誘導(dǎo)許多炎癥因子如TNF-α,IL-1, IL-6和IL-8等的釋放,也能激活人內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致其粘附分子的表達(dá)上調(diào)。因此,HMGB1作為一種重要上游免疫調(diào)節(jié)因子,當(dāng)細(xì)胞損傷后其釋放出細(xì)胞外,會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。 HMGB1是一種重要的炎癥介質(zhì),與膿毒癥、免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病相關(guān),近期研究顯示HMGB1可能參與多個(gè)呼吸系統(tǒng)疾病的病理生理過程,在哮喘等慢性炎癥氣道疾病的地位也越來越受到人們的重視。 當(dāng)氣道上皮細(xì)胞受到過敏原、微生物等有害因素攻擊而受損時(shí),根據(jù)Matzinger的危險(xiǎn)模式理論,可產(chǎn)生某些內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)分子,也就是DAMPs分子,又稱警報(bào)素(alarmin)。HMGB1是DAMPs家族的重要組成成分之一。氣道上皮受到有害因素攻擊后,HMGB1可由胞核釋放到胞外,與Toll樣受體(TLRs)、晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)等膜受體結(jié)合,引起前炎癥因子IL-1釋放,刺激機(jī)體固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生防御反應(yīng)及組織修復(fù)。釋放到胞外的HMGB1其本身也能夠誘導(dǎo)單核／巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等獲得性免疫細(xì)胞合成并分泌TNF-α、INF-γ及IL-1β等炎癥介質(zhì),這些炎癥介質(zhì)又能夠加強(qiáng)HMGB1的分泌效應(yīng),從而形成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。這說明以HMGB1為代表的DAMPs分子在氣道炎癥過程致敏階段固有免疫向獲得性免疫轉(zhuǎn)化中起重要作用,是調(diào)控TNF-α、INF-y及IL-1β等炎癥介質(zhì)的關(guān)鍵上游分子。 本實(shí)驗(yàn)室早期,在卵蛋白(OVA)誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型觀察到肺組織及肺泡灌洗液HMGB1表達(dá)顯著升高。我們進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn),哮喘患者誘導(dǎo)痰及血漿中HMGB1水平顯著升高,且誘導(dǎo)痰HMGB1水平與肺功能指標(biāo)顯著負(fù)相關(guān),這提示HMGB1參與哮喘氣道炎癥。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)HMGB1在哮喘發(fā)病中作用,韓國(guó)學(xué)者在OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型阻斷HMGB1活性,發(fā)現(xiàn)能夠顯著降低氣道高反應(yīng)性,改善氣道局部炎癥反應(yīng)及病理改變。2013年最新研究表明HMGB1受體RAGE缺失的小鼠,顯著減少屋塵螨(HDM)致哮喘Th2型細(xì)胞因子表達(dá),氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及血漿IgE水平,這一發(fā)現(xiàn)使得HMGB1-RAGE受體軸在哮喘發(fā)病的重要作用愈發(fā)受人關(guān)注。據(jù)此,我們認(rèn)為DAMPs分子-HMGB1是參與哮喘發(fā)病的重要炎癥介質(zhì),可能是一種新的哮喘慢性氣道炎癥調(diào)控機(jī)制。 我們已證實(shí),哮喘患者誘導(dǎo)痰及血清中HMGB1水平顯著上調(diào),且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),提示HMGB1是參與哮喘發(fā)生、發(fā)展過程重要炎癥介質(zhì)。目前,關(guān)于哮喘氣道上皮功能失調(diào)的研究主要集中在TNF-α、IFN-γ及IL-1β等下游炎癥介質(zhì)的致傷作用,而對(duì)于調(diào)控TNF-α、IFN-γ及IL-1β的關(guān)鍵上游DAMPs分子-HMGB1對(duì)氣道上皮功能的影響及調(diào)節(jié)機(jī)制研究相對(duì)較少,有必要深入的研究。 目的： 1.探討HMGB1致氣道上皮屏障功能損傷作用及可能參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)制； 2.進(jìn)一步明確HMGB1協(xié)同IL-1β是否對(duì)氣道上皮屏障功能損傷有促進(jìn)作用； 方法： 1.培養(yǎng)氣道上皮細(xì)胞株16-HBE及A-549。 2.MTT比色法檢測(cè)HMGB1對(duì)氣道上皮細(xì)胞株16-HBE及A-549細(xì)胞活力的影響：選取不同濃度(100、200、400和800ng/ml) HMGB1與16-HBE及A-549細(xì)胞共培養(yǎng),MTT比色法檢測(cè)細(xì)胞活力。 3.觀察HMGB1對(duì)氣道上皮屏障功能的損傷作用-劑量效應(yīng)實(shí)驗(yàn)。不同濃度(100.200、400ng/ml) HMGB1刺激16-HBE及A-549氣道上皮細(xì)胞株24h,觀察其對(duì)氣道上皮屏障功能損傷作用,屏障功能觀察指標(biāo)主要有： ①單層氣道上皮細(xì)胞通透性檢測(cè)：Transwell技術(shù)檢測(cè)單層16-HBE及A-549細(xì)胞跨膜電阻值(TER)以及FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)的改變。 ②Western bolt方法檢測(cè)緊密連接蛋白(occludin和claudin-2)及粘附連接蛋白(E-cadherin和β-catenin)表達(dá)情況； ③免疫熒光化學(xué)方法檢測(cè)緊密連接蛋白(occludin和claudin-2)或粘附連接蛋白(E-cadherin和β-catenin)分布情況； 4.觀察HMGB1對(duì)氣道上皮屏障功能的損傷作用-時(shí)間效應(yīng)實(shí)驗(yàn)。400ng/ml HMGB1在不同時(shí)間點(diǎn)(0、1、3、6、12、24和48h)刺激16-HBE和A-549細(xì)胞,觀察其對(duì)氣道上皮屏障功能的損傷作用,屏障功能觀察指標(biāo)參照方法3； 5.觀察HMGB1協(xié)同IL-1β對(duì)氣道上皮屏障功能損傷的作用。實(shí)驗(yàn)分為4組：①對(duì)照組；②單獨(dú)IIMGB1(100ng/ml)刺激組；③單獨(dú)IL-1β (2.5ng/ml)刺激組；④HMGB1(100ng/ml)/IL-1β (2.5ng/ml)聯(lián)合刺激組。按上述分組處理16-HBE細(xì)胞24h,觀察其對(duì)氣道上皮屏障功能損傷作用,屏障功能觀察指標(biāo)參照方法3； 6.評(píng)價(jià)連接蛋白o(hù)ccludin在HMGB1致氣道上皮屏障功能損傷中的作用：構(gòu)建含野生型全長(zhǎng)occludin基因質(zhì)粒,擴(kuò)增、提取并鑒定質(zhì)粒。應(yīng)用堿裂解法提取目的質(zhì)粒,采用瓊脂凝膠電泳和DNA測(cè)序鑒定目的基因,并測(cè)定滴度。應(yīng)用陽(yáng)離子脂質(zhì)體法分別將occludin基因轉(zhuǎn)染氣道上皮細(xì)胞并過表occludin蛋白,通過倒置熒光顯微鏡觀察GFP情況以了解轉(zhuǎn)染效率,再應(yīng)用QPCR和Western bolt技術(shù)確定有效的基因轉(zhuǎn)染；轉(zhuǎn)染16-HBE細(xì)胞。 ①檢測(cè)過表達(dá)occludin蛋白對(duì)跨膜電阻(TER)、FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)以及其他連接蛋白表達(dá)的影響； ②評(píng)價(jià)連接蛋白o(hù)ccludin在HMGB1致氣道上皮屏障功能損傷中的作用：HMGB1(400ng/ml)分別刺激過表達(dá)和正常表達(dá)occludin蛋白的16-HBE細(xì)胞；實(shí)驗(yàn)分為4組：正常表達(dá)組(未轉(zhuǎn)染occlduin基因正常細(xì)胞),過表達(dá)組(轉(zhuǎn)染并過表達(dá)occlduin蛋白的16-HBE細(xì)胞),正常表達(dá)+HMGB1刺激組(HMGB1刺激正常表達(dá)occludin蛋白的16-HBE細(xì)胞24h)和過表達(dá)+HMGB1刺激組(HMGB1刺激過表達(dá)occludin蛋白的16-HBE細(xì)胞24h)。按照分組給予相應(yīng)處理后,觀察和比較跨膜電阻值(TER)及FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)的變化。7.探討參與HMGB1致氣道上皮屏障功能損傷作用的信號(hào)通路。觀察HMGB1致氣道上皮屏障功能損傷過程中HMGB1受體(TLR2、TLR4及RAGE)蛋白表達(dá)水平變化,以及其下游MAPK信號(hào)通路活化情況。在上述實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,選擇相應(yīng)抗-膜受體單克隆抗體和MAPK信號(hào)通路阻斷劑,檢測(cè)其對(duì)跨膜電阻(TER)、FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)及連接蛋白的影響,發(fā)現(xiàn)參與HMGB1致氣道上皮屏障損傷的可能信號(hào)通路途徑。 結(jié)果： 1、與對(duì)照組比較,100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml HMGB1對(duì)細(xì)胞活力無明顯影響(P值均0.05,n=6),而濃度達(dá)到800ng/ml的HMGB1刺激細(xì)胞明顯降低細(xì)胞活力(P值均0.001,n=6)。 2, HMGB1對(duì)氣道上皮細(xì)胞株16HBE和A549屏障功能的影響：HMGB1可導(dǎo)致16HBE和A549單層細(xì)胞跨膜電阻值(TER)顯著下降和FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)顯著增加,跨膜電阻值(TER)和FITC右旋糖苷(FITC-DX)通透性改變呈時(shí)間劑量依賴效應(yīng)。與對(duì)照組比較,分別給予100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml HMGB1刺激16HBE或A549細(xì)胞,均可導(dǎo)致跨膜電阻值(TER)下降和FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)增加,其中400ng/ml HMGB1引起改變最為顯著(P0.001)。在400ng/ml HMGB1刺激A549細(xì)胞6h或者16HBE細(xì)胞12h,即可觀察到跨膜電阻值(TER)下降,呈時(shí)間依賴關(guān)系(A549細(xì)胞：F=80.46,P0.001;16HBE細(xì)胞：F=49.62,P0.001)。與對(duì)照組比較,400ng/ml HMGB1刺激細(xì)胞12h、24h、48h均可導(dǎo)致FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)增加(P0.001),且呈時(shí)間依賴關(guān)系。與16HBE細(xì)胞比較,HMGB1刺激A549細(xì)胞對(duì)跨膜電阻值(TER)和FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)的改變更加顯著。 3、HMGB1對(duì)氣道上皮細(xì)胞株16HBE和A549連接蛋白表達(dá)及分布的影響： ①A549細(xì)胞：400ng/ml HMGB1刺激細(xì)胞12h后,緊密連接蛋白o(hù)ccludin和claudin-2表達(dá)水平顯著減少；而刺激細(xì)胞48h后粘附連接蛋白E-cadherin和β-catenin表達(dá)水平才顯著減少；刺激細(xì)胞48h對(duì)連接蛋白表達(dá)的影響最明顯。 ②16HBE細(xì)胞:400ng/ml HMGB1刺激細(xì)胞24h時(shí),緊密連接蛋白o(hù)ccludin和claudin-2表達(dá)水平顯著減少,刺激細(xì)胞48h時(shí)蛋白水平進(jìn)一步減少；而粘附連接蛋白E-cadherin和β-catenin表達(dá)水平無明顯變化。但免疫熒光定位顯示HMGB1可促進(jìn)E-cadherin蛋白由胞膜向胞漿移位并破壞β-catenin細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。 4、緊密連接蛋白o(hù)ccludin參與HMGB1致氣道上皮屏障功能損傷作用：與正常表達(dá)occludin蛋白的16HBE細(xì)胞比較,過表達(dá)occludin蛋白導(dǎo)致16HBE細(xì)胞的跨膜電阻值(TER)增加、FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)減少,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001),但過表達(dá)occludin蛋白對(duì)連接蛋白E-cadherin、β-catenin和claudin-2的表達(dá)水平無顯著影響；16HBE細(xì)胞過表達(dá)occludin蛋白可以顯著抑制HMGB1導(dǎo)致的氣道上皮屏障功能損傷[跨膜電阻值(TER)降低和對(duì)FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)增加],與HMB1刺激正常的16HBE細(xì)胞引起屏障功能損傷相比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001,n=5)。 5、HMGB1協(xié)同IL-1β促進(jìn)氣道上皮屏障功能損傷作用的結(jié)果： ①與對(duì)照組比較,單獨(dú)HMGB1(100ng/ml)刺激16HBE細(xì)胞24h,跨膜電阻值(TER)無明顯改變(P=0.091),但可增加FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)(P0.001)。與對(duì)照組及單獨(dú)HMGB1(100ng/ml)刺激比較,HMGB1(100ng/ml)協(xié)同IL-1β(2.5ng/ml)可顯著降低跨膜電阻值(TER)(P=0.002和P=0.04),并顯著增加FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)(P0.001); ②對(duì)連接蛋白表達(dá)及分布的影響：?jiǎn)为?dú)HMGB1或IL-1β刺激對(duì)連接蛋白表達(dá)及分布無影響,HMGB1協(xié)同IL-1β顯著減少occludin及claudin-2蛋白的表達(dá)水平(P=0.004和P=0.001)；免疫熒光定位結(jié)果顯示HMGB1可促進(jìn)E-cadherin蛋白由胞膜向胞漿移位,并破壞β-catenin細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。 6、RAGE/ERK信號(hào)通路參與HMGB1致氣道上皮屏障損傷及連接蛋白破壞： ①Western bolt結(jié)果顯示：HMGB1可顯著增加16HBE細(xì)胞RAGE蛋白表達(dá)水平,1h開始明顯增加,24減少至正常水平,而對(duì)TLR2和TLR4蛋白表達(dá)水平無影響；抗RAGE單克隆抗體預(yù)處理16HBE細(xì)胞1h,可部分抑制HMGB1引起跨膜電阻值(TER)下降及FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)增加(P=0.001和P=0.002)； ②HMGB1可引起16HBE細(xì)胞MAPK信號(hào)通路活化,分別在HMGB1刺激后6,7,5h可觀察到ERK、PI3K/akt及JN磷酸化水平明顯增加；使用ERK通路抑制劑(U0126)后,可以部分抑制HMGB1引起跨膜電阻值(TER)下降及FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)增加,而使用PI3K/akt和JNK信號(hào)通路抑制劑(LY294002和SP600125)并未觀察到類似效應(yīng)； ③抗RAGE單克隆抗體能抑制HMGB1引起ERK磷酸化； ④使用ERK通路抑制劑(U0126)后能減少HMGB1引起16HBE細(xì)胞occludin及claudin-2蛋白的破壞,并抑制E-cadherin蛋白由胞膜向胞漿移位及β-catenin細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞。 結(jié)論： 1、HMGB1可導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞屏障功能損傷,主要表現(xiàn)為跨膜電阻值(TER)顯著下降和FITC右旋糖苷通透性(Pa/Pc)顯著增加,這種損傷作用呈現(xiàn)為時(shí)間-劑量依賴效應(yīng)；HMGB1協(xié)同IL-1p可以促進(jìn)對(duì)氣道上皮屏障功能損傷 作用； 2、在HMGB1引起氣道上皮細(xì)胞屏障功能損傷同時(shí),減少緊密蛋白o(hù)ccludin及claudin-2蛋白表達(dá)水平,其中緊密蛋白o(hù)ccludin在HMGB1引起氣道上皮細(xì)胞屏障功能損傷中發(fā)揮重要作用。此外HMGB1還可以促進(jìn)粘附連接蛋白E-cadherin由胞膜向胞漿移位及破壞β-catenin細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。 3、HMGB1可能通過RAGE/ERK信號(hào)通路參與氣道上皮細(xì)胞屏障功能損傷,連接蛋白表達(dá)及分布異常；
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2014
【中圖分類】：R562.25
【部分圖文】：

圖2.檢測(cè)上皮細(xì)胞通透性裝置-Transwell板結(jié)構(gòu)示意圖Fig 2. Transwell structural skech map細(xì)胞按照2.5><104/cm2密度接種在12孔板transwell嵌套的濾膜上,培養(yǎng)3天后，細(xì)胞完全融合為單層,將培養(yǎng)基換成RPMI1640基礎(chǔ)培養(yǎng)基。每個(gè)板隨機(jī)抽三

圖2.檢測(cè)上皮細(xì)胞通透性裝置-Transwell板結(jié)構(gòu)示意圖Fig 2. Transwell structural skech map細(xì)胞按照2.5><104/cm2密度接種在12孔板transwell嵌套的濾膜上,培養(yǎng)3天后，細(xì)胞完全融合為單層,將培養(yǎng)基換成RPMI1640基礎(chǔ)培養(yǎng)基。每個(gè)板隨機(jī)抽三

圖1-1. MTT比色法檢測(cè)不同濃度的HMGBl對(duì)氣道上皮細(xì)胞活力的影響（n=6)Fig .1-1 Effect of different concentrations of HMGBl on vitality of airway epithelial cell lines byMTT assay (n=6)28
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 付亮;蔡紹曦;趙海金;李文軍;佟萬成;;N-乙酰半胱氨酸對(duì)哮喘小鼠肺組織HMGB1、RAGE表達(dá)的影響[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2008年05期

2 侯長(zhǎng)春;趙海金;李文軍;蔡紹曦;;過氧化氫誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞高遷移率族蛋白1主動(dòng)釋放[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2012年08期

3 張丹丹;趙海金;周麗芹;宋甲富;董航明;鄒飛;蔡紹曦;;高遷移率族蛋白B1協(xié)同白介素-1β可增加人氣道上皮細(xì)胞白介素-8的表達(dá)[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2012年12期

本文編號(hào)：2869464