C型凝集素MGL在免疫調(diào)節(jié)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的研究進(jìn)展
發(fā)布時間：2020-11-14 14:41
闡述了MGL能夠特異性識別病原體或腫瘤細(xì)胞,其配體上的N-乙酰氨基半乳糖(Gal NAc)為主要的糖結(jié)合表位,且MGL中特定氨基酸介導(dǎo)其與糖配體的結(jié)合特異性。MGL既參與DC對抗原的捕獲、內(nèi)化和遞呈,也參與T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié),在病原體免疫和腫瘤免疫中均起重要作用。MGL還可作為信號受體參與DC和T細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
【部分圖文】：
MGL同其他CLRs相似，可作為信號受體參與影響DC功能。MGL配體不同，對DC引發(fā)的效應(yīng)及信號表型改變不同。人工合成的MUC1-9Tn及antiMGL作為MGL配體能夠促進(jìn)MGL寡聚化，并通過活化磷酸化ERK1/2和p50/100而活化ERK和NF-κB信號通路，進(jìn)而促進(jìn)DC的成熟。MGL信號途徑常常影響TLR介導(dǎo)的DC產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力。antiMGL可促進(jìn)DC產(chǎn)生IL-12的能力，并減少IL-10的分泌。另有文獻(xiàn)報道，anti-MGL和MGL糖配體(Tn3-TT)4能夠增加Mo-DC中TLR信號介導(dǎo)的IL-10和TNF的分泌，并引發(fā)ERK和CREB的活化(如圖1a)。MGL除了參與對DC功能的信號調(diào)節(jié)，也通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響T細(xì)胞功能。MGL通過CD45結(jié)合T細(xì)胞并負(fù)調(diào)節(jié)其活化、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其分子機(jī)制在于，T細(xì)胞中ERK和Calcineurin-NFAT的信號級聯(lián)通路降低了Tn抗原合成相關(guān)的Core1合酶和分子伴侶Cosmc的表達(dá)，使T細(xì)胞中MGL配體CD45上Tn抗原大量積累，進(jìn)而促進(jìn)了MGL與活化T細(xì)胞的相互作用。這個過程完全依賴于PKC信號分子，但NF-κB和AP-1均不參與此過程(如圖1b)。且MGL通過誘導(dǎo)AIF或EndoG從線粒體易位到細(xì)胞核，為介導(dǎo)活化T細(xì)胞Jurkat的caspase-非依賴型細(xì)胞死亡的重要原因[4]。對于CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg來講，其FOXP3的穩(wěn)定表達(dá)需要TSDR(Treg specific demethylated region)的去甲基化，因此FOXP3轉(zhuǎn)錄因子甲基化的增加會破壞Treg細(xì)胞的功能。有研究顯示，重組MGL能夠增加Treg細(xì)胞中FOXP3的甲基化。MGL與Treg細(xì)胞中CD45RA的相互作用能夠下調(diào)CD45磷酸酶的活性，增加蛋白激酶Lck上Y505的磷酸化，進(jìn)而減弱Lck活性。Y505的磷酸化使Lck失活，而Y394的磷酸化可以通過激活ZAP-70，而觸發(fā)TCR活化信號促進(jìn)T細(xì)胞增殖。重組MGL可減弱Treg細(xì)胞中ZAP-70的表達(dá)及Y394的磷酸化[5]�？偠灾�，MGL與CD45RA的作用使Lck受到抑制，ZAP70失活，增加FOXP3的甲基化，最終減少抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如圖1c)。
本文編號：2883588
【部分圖文】：
MGL同其他CLRs相似，可作為信號受體參與影響DC功能。MGL配體不同，對DC引發(fā)的效應(yīng)及信號表型改變不同。人工合成的MUC1-9Tn及antiMGL作為MGL配體能夠促進(jìn)MGL寡聚化，并通過活化磷酸化ERK1/2和p50/100而活化ERK和NF-κB信號通路，進(jìn)而促進(jìn)DC的成熟。MGL信號途徑常常影響TLR介導(dǎo)的DC產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力。antiMGL可促進(jìn)DC產(chǎn)生IL-12的能力，并減少IL-10的分泌。另有文獻(xiàn)報道，anti-MGL和MGL糖配體(Tn3-TT)4能夠增加Mo-DC中TLR信號介導(dǎo)的IL-10和TNF的分泌，并引發(fā)ERK和CREB的活化(如圖1a)。MGL除了參與對DC功能的信號調(diào)節(jié)，也通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響T細(xì)胞功能。MGL通過CD45結(jié)合T細(xì)胞并負(fù)調(diào)節(jié)其活化、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其分子機(jī)制在于，T細(xì)胞中ERK和Calcineurin-NFAT的信號級聯(lián)通路降低了Tn抗原合成相關(guān)的Core1合酶和分子伴侶Cosmc的表達(dá)，使T細(xì)胞中MGL配體CD45上Tn抗原大量積累，進(jìn)而促進(jìn)了MGL與活化T細(xì)胞的相互作用。這個過程完全依賴于PKC信號分子，但NF-κB和AP-1均不參與此過程(如圖1b)。且MGL通過誘導(dǎo)AIF或EndoG從線粒體易位到細(xì)胞核，為介導(dǎo)活化T細(xì)胞Jurkat的caspase-非依賴型細(xì)胞死亡的重要原因[4]。對于CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg來講，其FOXP3的穩(wěn)定表達(dá)需要TSDR(Treg specific demethylated region)的去甲基化，因此FOXP3轉(zhuǎn)錄因子甲基化的增加會破壞Treg細(xì)胞的功能。有研究顯示，重組MGL能夠增加Treg細(xì)胞中FOXP3的甲基化。MGL與Treg細(xì)胞中CD45RA的相互作用能夠下調(diào)CD45磷酸酶的活性，增加蛋白激酶Lck上Y505的磷酸化，進(jìn)而減弱Lck活性。Y505的磷酸化使Lck失活，而Y394的磷酸化可以通過激活ZAP-70，而觸發(fā)TCR活化信號促進(jìn)T細(xì)胞增殖。重組MGL可減弱Treg細(xì)胞中ZAP-70的表達(dá)及Y394的磷酸化[5]�？偠灾�，MGL與CD45RA的作用使Lck受到抑制，ZAP70失活，增加FOXP3的甲基化，最終減少抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如圖1c)。
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