發(fā)布時(shí)間：2016-08-20 06:14

第1章 緒論

1.1 動(dòng)機(jī)
截止 2014 年，全世界范圍內(nèi)糖尿病人數(shù)已達(dá) 3.87 億。2014 年全年約有 490萬人死于糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥，帶來高達(dá) 6000 億美元的醫(yī)療開支[1]，且糖尿病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[2]。預(yù)計(jì) 2030 年糖尿病總發(fā)病人數(shù)將達(dá) 5.92 億人[1]。其中，1 型糖尿�。╰ype 1 diabetes mellitus, T1DM）約占總體糖尿病人數(shù)的 5%。

糖尿�。╠iabetes mellitus）是由于胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗（胰島素生物效應(yīng)降低），引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝紊亂。臨床特征為血液中的葡萄糖濃度長時(shí)間超出正常范圍（臨床上空腹血糖參考值為 70-110mg/dl[3]）。血糖濃度長期超出正常范圍容易造成大血管和微血管損傷，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥（diabeticcomplication），如眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等慢性損害和功能障礙[4, 5]。糖尿病可以分為 1 型糖尿病、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus）和其他類型糖尿�。ㄈ缢幬镏委熞�發(fā)的糖尿病等）四個(gè)大類[3]。1 型糖尿病(也稱胰島素依賴型糖尿病，insulin-dependentdiabetes mellitus)和 2 型糖尿病(也稱非胰島素依賴型糖尿病,insulin-independentdiabetes mellitus)有相似的臨床特征，但二者的臨床治療策略卻不相同。

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1.2 人工胰臟
臨床表明，胰島素強(qiáng)化治療（insulin intensive therapy）能有效控制和穩(wěn)定T1DM 患者血糖水平，降低微血管等長期并發(fā)癥的發(fā)病率[6]。人工胰臟作為胰島素強(qiáng)化治療的延伸，是行之有效的血糖控制方式，能有效緩解多次血糖測量和胰島素注射帶給 T1DM 患者帶來的不適感[7]，顯著提高 T1DM 患者的生活質(zhì)量。人工胰臟（artificial pancreas system，APS）也稱閉環(huán)胰島素泵。APS 通過閉環(huán)控制算法將胰島素注射裝置和血糖傳感器連接起來，控制胰島素注射量，使糖尿病人血糖維持在正常范圍內(nèi)[8]。

典型的 APS 包含血糖傳感器（或稱持續(xù)血糖監(jiān)測裝置，continuous glucosemonitoring devices, CGM）、閉環(huán)控制算法和執(zhí)行裝置（胰島素注射泵，insulinpumps）三個(gè)部分[9]。血糖傳感器以一定時(shí)間間隔（通常為 5~10 分鐘）測量人體血糖濃度值；閉環(huán)控制算法根據(jù)血糖測量值和設(shè)定的控制目標(biāo)計(jì)算出合適的胰島素注射量和注射時(shí)間；胰島素泵依據(jù)計(jì)算結(jié)果完成胰島素注射。也有研究人員將胰高血糖素用于 APS，試圖降低過量注射胰島素引發(fā)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。圖 1.1是 APS 控制原理簡化示意圖，在此將控制算法特殊化為基于模型的控制算法。

APS 經(jīng)歷了 50 余年的發(fā)展，其發(fā)展過程大事記如圖 1.2 所示。從最初笨重的器械（圖 1.3(a)）發(fā)展到便攜式設(shè)備（圖 1.3(b)）。血糖測量位置和胰島素注射方式也逐漸從有創(chuàng)的體內(nèi)途徑（intravenous sampling-intraperitoneal infusion, i.v.-i.p.）發(fā)展為微創(chuàng)甚至無創(chuàng)的體外途徑（subcutaneous sampling-subcutaneous infusion,s.c.-s.c.）。近年來，已有不同研究組的 s.c.-s.c. APS 系統(tǒng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，驗(yàn)證了全閉環(huán) APS 的用于血糖控制的可行性及有效性[13-15]。s.c.-s.c.途徑能有效有效減輕患者的負(fù)擔(dān)，更適合日常佩戴，也是人工胰臟領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。因此，本文討論范圍僅局限于用于 T1DM 的人工胰臟，葡萄糖測量和胰島素注射途徑為 s.c.-s.c.，即本文討論范圍集中于 s.c.-s.c.APS。

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第2章 人工胰臟研究進(jìn)展概述

近來，APS 已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段[13]，表 2.1 列舉了部分臨床階段的人工胰臟。本章將集中回顧人工胰臟各個(gè)部分的研究進(jìn)展和面臨的挑戰(zhàn)。

2.1 血糖傳感器
2.1.1 研究進(jìn)展
血糖測量的準(zhǔn)確與否對人工胰臟至關(guān)重要。由于人體血糖濃度變化迅速，且受到眾多因素影響，定點(diǎn)血糖測量不足以反映糖尿病人的血糖波動(dòng)情況，所以需要持續(xù)性血糖測量裝置（continuous glucose monitoring，CGM）持續(xù)測量。CGM由最初的回顧式[16]發(fā)展成為實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)[17]。CGM 作為胰島素強(qiáng)化治療的有效補(bǔ)充，可協(xié)助 T1DM 患者提升血糖控制水平[18]，減少高血糖（hyperglycemia）和低血糖（hypoglycemia）的發(fā)病幾率[19]。
血糖傳感器是 CGM 系統(tǒng)的關(guān)鍵[9]。從最初的尿糖試紙檢測條、指血糖測定儀[20]，到持續(xù)性血糖測量[21-23]，血糖測量方式和部位也發(fā)生了改變——由侵入式動(dòng)脈血糖測量到半侵入式皮下血糖測量，甚至無創(chuàng)式體外血糖測量方式[24]。按照傳感器類型，人體內(nèi)葡萄糖的測量大致可以分為有酶方法和非酶方法兩大類。有酶方法包含己糖激酶法、葡萄糖氧化酶法、葡萄糖脫氫酶法等。酶和葡萄糖分子本身在反應(yīng)中的狀態(tài)變化并不能直接用已知的物理方法（光或電）測定，所以一定要有光電活性的分子參與酶反應(yīng)或者酶反應(yīng)產(chǎn)物具有光電活性，才可以間接地用儀器測量。上述幾個(gè)方法中都是利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide）或過氧化氫（peroxide）的化學(xué)活性測量血糖的。

非酶方法主要有紅外光譜法[25, 26]、拉曼光譜法[27, 28]、旋光測定法[29]等。目前，已有不少產(chǎn)品進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，如 GlucoTrack、Symphony、Portable bloodglucose meter、Glucose Monitor Tattoo 等。這類產(chǎn)品具備先天優(yōu)勢——無創(chuàng)，適用于糖尿病人日常血糖持續(xù)管理。但由于人體血液中含有血漿和血細(xì)胞的成分較為復(fù)雜，會(huì)對其測量結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。所以，想有效利用非酶方法得到準(zhǔn)確的血糖濃度測量值，需要對血液進(jìn)行預(yù)分離，將樣品液體中葡萄糖同其它干擾成分分離后再測定。受限于血糖測量準(zhǔn)確度，非酶方法對人工胰臟的閉環(huán)過程的研究實(shí)用意義并不大。

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2.2 胰島素注射
2.2.1 研究進(jìn)展
人體內(nèi)胰腺分泌胰島素是一個(gè)連續(xù)的過程，且分泌過程往往在幾分鐘內(nèi)完成[37]。由于外源性與內(nèi)生性胰島素結(jié)構(gòu)不同，所注射的胰島素類型不同，其作用時(shí)間也不同[38]。同時(shí)，作為人工胰臟的執(zhí)行單元，胰島素注射路徑也影響胰島素的作用時(shí)間。從 70 年代到 90 年代初，由于其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的發(fā)展，持續(xù)性胰島素注射從靜脈途徑（Intravenous routine）到腹膜內(nèi)途徑（Intraperitonealroutine），再到皮下途徑（Subcutaneous routine）。盡管研究表明靜脈[39]和腹膜內(nèi)[40]胰島素注射更接近內(nèi)生性胰島素的作用峰值時(shí)間和恢復(fù)基線時(shí)間，但這兩種途徑均是有創(chuàng)的，阻礙了其在 T1DM 患者的日常應(yīng)用，也意味著二者并不是人工胰臟中胰島素注射的最佳途徑[39, 41]。
2.2.2 局限性
在人工胰臟中，CSII 聯(lián)合 s.c.-CGM 被證明在沒有進(jìn)食條件下是有效的[9]，使用全閉環(huán)的 s.c.-s.c.APS 在餐后表現(xiàn)出顯著的血糖波動(dòng)[43]，主要原因是皮下途徑胰島素注射存在缺陷：
1) 胰島素的注射到胰島素作用存在時(shí)間延遲（根據(jù)胰島素類型的不同，延遲時(shí)間從 50-120 分鐘不等[42]）。一定胰島素注射在皮下時(shí)，會(huì)在皮下形成一個(gè)高濃度區(qū)域，逐漸擴(kuò)散到血液，直至作用到細(xì)胞[44]。胰島素注射時(shí)間不當(dāng)，易引發(fā)低血糖、增加酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)；
2) 皮下途徑的胰島素吸收率幾乎不可估算，其速率主要受到注射部位、注射深度、皮下血管分布以及血糖濃度波動(dòng)的影響[44]；

3) 雖然胰島素作用的峰值時(shí)間可以調(diào)整到與餐后血糖峰值匹配，但皮下注射的延遲與餐后峰值時(shí)間的不確定性不同程度增加了匹配難度[45]。

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第 3 章 基礎(chǔ)知識(shí) ....................................21
3.1 Cobelli 模型 .....................................21
3.1.1 碳水化合物攝入子模型............................22
第 4 章 時(shí)間序列血糖模型的辨識(shí)........................37
4.1 研究內(nèi)容..........................................37
4.2 數(shù)據(jù)來源...........................................38
4.2.1 仿真數(shù)據(jù).........................................38
第 5 章 Cobelli 模型降階................................55
5.1 研究現(xiàn)狀............................................55

5.2 模型降階過程與結(jié)果....................................56

第6章 Cobelli 模型簡化及硬件實(shí)現(xiàn)

6.1 簡介
Cobelli 葡萄糖-胰島素代謝模型在人工胰臟研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。該模型既可作為仿真模型測試閉環(huán)控制算法[159]，又可作為血糖預(yù)測模型用于閉環(huán)算法[160, 161]和決策支持系統(tǒng)[64]。Magni[161]用模型降階方法方法得到 Cobelli 原始模型的線性簡化逼近，并將簡化后模型應(yīng)用于 MPC，獲得良好的控制結(jié)果。然而，在人工胰臟向小型化、便攜化、個(gè)體化方向發(fā)展過程中，必須要面對的難題之一是 Cobelli 模型的硬件實(shí)現(xiàn)。

本章提出一套完整的硬件實(shí)現(xiàn)和驗(yàn)證流程，目的是為了在硬件 FPGA 中實(shí)現(xiàn)簡化后的 Cobelli 模型。首先，將 Pade 逼近應(yīng)用于高階 Cobelli 模型降階化簡，在 Simulink 環(huán)境中搭建簡化模型的仿真；然后，應(yīng)用 DSP Builder 將 Simulink 中的簡化模型轉(zhuǎn)換成硬件描述語言(Hardware Description Language, HDL)；在Quartus II 環(huán)境，將簡化模型的硬件語言編譯、仿真、配置到 Altera Cyclone 器件；最后使用 Hardware-in-the-loop 工具將硬件實(shí)現(xiàn)模型與原始模型進(jìn)行對比。

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6.2 背景知識(shí)
6.2.1 FPGA 用于人工胰臟

由于 FPGA 功能更強(qiáng)大，可降低非經(jīng)常性工程成本，且具備優(yōu)秀的并行計(jì)算能力，具備標(biāo)準(zhǔn)化開發(fā)流程。因此，F(xiàn)PGA 是實(shí)現(xiàn)人工胰臟閉環(huán)算法的理想選擇。Pagkalos[163]在 FPGA 實(shí)現(xiàn) Biostator II 算法用于醫(yī)院內(nèi)血糖調(diào)節(jié)。Bleris[164]實(shí)現(xiàn)了基于 FPGA 的軟硬件結(jié)合的 MPC 控制器，并在稍后用于血糖管理[165]。HariKumar[166]和Geramipour[167]分別提出基于FPGA的PID算法用于調(diào)節(jié)T1DM病人的血糖水平。Romero-Aragon[168]提出一種基于 FPGA 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)控制算法。FPGA具備實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的生理模型的可能，如 Hodgkin–Huxley neural model[169]，F(xiàn)itzHugh–Nagumo model[170]和 heart model[171]等都已經(jīng)在 FPGA 中實(shí)現(xiàn)。

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第7章 結(jié)論與未來工作

7.1 結(jié)論
本文第 1-3 章首先概括了 APS 各個(gè)部分的研究進(jìn)展和現(xiàn)有技術(shù)的局限性。第 4 章從最常用的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型入手，分析實(shí)際因素和辨識(shí)過程對數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型辨識(shí)的影響。仿真數(shù)據(jù)結(jié)果表明，對模型類別，帶輸入的時(shí)間序列模型類別比不帶輸入的時(shí)間序列模型類別預(yù)測精度更高，更適合血糖預(yù)測模型的辨識(shí)。但每種模型都受到個(gè)體差異影響，且模型預(yù)測精度，個(gè)體差異影響就越大。同時(shí)，本章量化了進(jìn)食不確定性對辨識(shí)結(jié)果產(chǎn)生的負(fù)面影響。結(jié)果表明，三餐之間進(jìn)食量差異越大，預(yù)測結(jié)果所受影響就越大。增加進(jìn)食和胰島素的時(shí)間間隔能一定程度上提升模型預(yù)測精度。最后，在線參數(shù)估計(jì)方法也能提升模型預(yù)測精度。
復(fù)雜的生理模型應(yīng)用于 APS 閉環(huán)的障礙包含結(jié)構(gòu)復(fù)雜，微分方程階次高和參數(shù)繁多，所以模型降階方法是行之有效的方法。第 5 章以 Cobelli 模型為對象，討論模型降階方法的有效性和適用性。與原始模型相比，模型降階方法降低了模型的階次，減少了模型中的參數(shù)。仿真結(jié)果表明，與原始模型相比，簡化后模型的預(yù)測誤差足夠小，仍能夠描述葡萄糖-胰島素代謝過程，預(yù)測血糖濃度。本章結(jié)果將有效推動(dòng)葡萄糖-胰島素代謝生理模型的硬件實(shí)現(xiàn)。這是本研究的貢獻(xiàn)之一。
第 6 章提出完整的硬件設(shè)計(jì)流程，，完成了 Cobelli 模型的 FPGA 硬件實(shí)現(xiàn)。其中，模型降階算法應(yīng)用于模型的降階，前向歐拉法求降階模型的數(shù)值解， DSPBuilder 簡化了整個(gè) FPGA 設(shè)計(jì)硬件實(shí)現(xiàn)過程。同時(shí)，本章量化了 24 小時(shí)的胰島素敏感度變化的晝夜模式，并在硬件中實(shí)現(xiàn)胰島素敏感度變化因子。本章研究成果有效解決了生理模型應(yīng)用于 APS 閉環(huán)算法設(shè)計(jì)面臨的難題，推動(dòng)了葡萄糖-胰島素生理模型的應(yīng)用范圍。這是本研究的另一個(gè)貢獻(xiàn)。

總之，本文討論復(fù)雜的 Cobelli 模型用于 APS 閉環(huán)預(yù)測控制的可能性，并成功解決了原始模型應(yīng)用過程面對的兩個(gè)難題，獲得能用于 APS 中預(yù)測控制器的簡化生理模型。這將在一定程度上推動(dòng) APS 的進(jìn)一步發(fā)展。

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參考文獻(xiàn)（略）

本文編號(hào)：98607