肺癌在中國是死亡率最高的惡性腫瘤。分子靶向治療是治療中晚期肺癌的主要手段之一。分子靶向治療藥物（如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）的上市,顯著改善了肺癌患者的預后,但大部分患者在治療后會出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥,因此亟待開發(fā)出新的靶向藥物來治療肺癌。煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）是一個抑制癌癥的新靶點,NAMPT抑制劑可以抑制癌細胞生長和誘導癌細胞凋亡。其中兩個進行至臨床試驗階段的NAMPT抑制劑FK866和CHS828,因成藥性不足（藥物消除快、毒性大）等問題未能成為理想的癌癥治療藥物。針對臨床上NAMPT抑制劑出現(xiàn)的藥物消除問題,在前期研究中首先對合成的一系列新型NAMPT抑制劑進行篩選,發(fā)現(xiàn)候選化合物J020在體外和體內(nèi)實驗中均對非小細胞肺癌有良好藥效作用,且體外半衰期較長。因此,本研究將對J020開展臨床前成藥性評估,以期提高研發(fā)成功率。試驗采用LC-MS/MS高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術和Q-trap線性離子阱等技術,建立了J020在大鼠、比格犬、食蟹猴和人的生物樣品分析方法。將鼠、犬、猴體內(nèi)藥代動力學實驗,結(jié)合體外細胞模型、血漿平衡透析模型、代謝模型、原位血管灌流模型等,探討...

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖4-19 PXR介導的CYP3A4的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細胞模型

試驗時細胞接種于96孔板,用脂質(zhì)體把含CYP3A4反應元件的螢光素酶報告基因質(zhì)粒pGL3-CYP3A4-Luc、hPXR表達質(zhì)粒pcDNA4-hPXR共同轉(zhuǎn)染入HepG2細胞中。共轉(zhuǎn)染pGL3-CYP3A4-Luc和pcDNA4空載體兩個質(zhì)粒的細胞,作為評價hPXR作用的陰性對照....

圖4-20 J020對人P450 1A2的抑制作用

我們實驗并計算被較強抑制的P4502D6的IC50值,SPSS軟件擬合的抑制曲線見圖4-26。計算得出J020對P4502D6酶活性的抑制IC50值為2.9±0.6μM,說明J020對P4502D6有中等抑制作用,而對其他酶基本沒抑制或只有非常弱的抑制作用。圖4-21J02....

圖4-21 J020對人P450 2C9的抑制作用

圖4-20J020對人P4501A2的抑制作用圖4-22J020對人P4502C19的抑制作用

圖4-22 J020對人P450 2C19的抑制作用

圖4-21J020對人P4502C9的抑制作用圖4-23J020對人P4502D6的抑制作用

本文編號：4017260