目的:腎小管間質(zhì)炎癥(TI)是腎臟病的重要病理特征,可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化(TIF)。作為腎損傷最常見的原因之一,缺氧是導(dǎo)致TI的關(guān)鍵原因。缺氧引起的腎小管上皮細(xì)胞(TECs)損傷可以誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤。但缺氧TECs引起巨噬細(xì)胞活化的分子機(jī)制仍不十分清楚。低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)是調(diào)節(jié)機(jī)體低氧適應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在腎臟中,表達(dá)于TECs的HIF-1α是低氧應(yīng)激的主要調(diào)節(jié)因子。而TECs HIF-1α是否通過TECs-巨噬細(xì)胞的相互作用介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的TI尚不清楚。外泌體是細(xì)胞分泌的、大小在30到150nm之間的細(xì)胞外囊泡。其可以通過轉(zhuǎn)移mi RNA將信息傳遞到受體細(xì)胞。因此,缺氧導(dǎo)致的TECs HIF-1α能否通過外泌體轉(zhuǎn)移mi RNA促進(jìn)TI形成需要進(jìn)一步探討。氧依賴性的脯氨酰羥化酶(HIF-PHD)作為調(diào)節(jié)HIF的關(guān)鍵酶成為治療相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。HIF-PHD抑制劑(HIF-PHI)主要通過模擬HIF-PHD缺氧后功能抑制,穩(wěn)定HIF表達(dá)發(fā)揮作用。證據(jù)表明,HIF-PHI可以劑量依賴性的活化HIF-α。盡管在治療腎性貧血的臨床試驗(yàn)中,HIF-PHIs顯示出良好的有效性...

【文章頁數(shù)】：144 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
縮略語注釋表(Abbreviation)
緒論
    參考文獻(xiàn)
文獻(xiàn)綜述
    參考文獻(xiàn)
第一部分 腎小管間質(zhì)炎癥與缺氧所致TECsHIF-1α表達(dá)和外泌體miRNA-23a的關(guān)系研究
    1.1 前言
    1.2 耗材和方法
    1.3 結(jié)果
    1.4 討論
    1.5 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
第二部分 HIF-1α介導(dǎo)的外泌體miRNA-23a促進(jìn)TI形成的機(jī)制探討
    2.1 前言
    2.2 材料和方法
    2.3 結(jié)果
    2.4 討論
    2.5 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
第三部分 HIF-1α活化對CKD小鼠TIF的影響
    3.1 前言
    3.2 耗材和方法
    3.3 結(jié)果
    3.4 討論
    3.5 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
第四部分 腎小管上皮細(xì)胞HIF-1α過度活化促進(jìn)CKD小鼠TIF的機(jī)制探討
    4.1 前言
    4.2 材料和方法
    4.3 結(jié)果
    4.4 討論
    4.5 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
結(jié)論
學(xué)術(shù)成果清單
致謝



本文編號：3966606