附子多糖中α—葡聚五糖重復(fù)片段及其多聚體的立體選擇性合成
發(fā)布時(shí)間：2020-12-05 13:51
隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展,越來越多的新型疫苗被研發(fā)并應(yīng)用于臨床。新型疫苗安全性較傳統(tǒng)疫苗有顯著提升,但免疫原性卻有所下降。佐劑的應(yīng)用可增強(qiáng)疫苗的免疫效果。雖然疫苗佐劑的研發(fā)已取得長足進(jìn)步,鋁佐劑和MF59等多種佐劑已被FDA批準(zhǔn)用于人用疫苗,但佐劑誘導(dǎo)的相關(guān)不良反應(yīng)依然限制著疫苗佐劑的開發(fā)與應(yīng)用,因此研發(fā)高效、低毒的理想疫苗佐劑日益受到人們的重視。多糖是有機(jī)體必不可少的生物大分子,具有廣泛的生物學(xué)活性。多種中藥來源多糖具有免疫促進(jìn)作用,其中從中藥附子中分離出的附子多糖為a-葡聚糖（α-glucan）,其結(jié)構(gòu)由五糖重復(fù)片段組成,主鏈為α-（1→6）連接,側(cè)鏈為α-（1→3）連接。免疫學(xué)研究表明,附子多糖具有誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞因子分泌和增加抗體產(chǎn)生等免疫促進(jìn)作用,同時(shí)其毒性較低,因此附子多糖有望被開發(fā)為新型疫苗佐劑�；谏鲜鲅芯勘尘�,本論文以附子多糖為研究對象,設(shè)計(jì)并合成一系列基于其α-葡聚五糖重復(fù)片段的寡糖分子,即五糖重復(fù)片段、二聚體、三聚體以及該五糖的二價(jià)、三價(jià)和四價(jià)“糖簇分子”。后期將進(jìn)行免疫學(xué)活性測定,篩選活性較好的分子,分析構(gòu)效關(guān)系,闡明作用機(jī)制,希望能為糖類佐劑的開發(fā)提供...
【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：128 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
圖１．１多價(jià)糖綴合物結(jié)構(gòu)示意圖??“”
山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??糖聚合物存在的糖含量不確定、結(jié)構(gòu)不均一以及誘生不良抗體等缺點(diǎn)，另外由于??其結(jié)構(gòu)與呈現(xiàn)在糖蛋白上的高度分支的寡糖鏈相似，如今已成為糖組學(xué)研宄的熱??點(diǎn)。??Ｃｌｕｓｔｅｒ?Ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ?Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ??圖１．１多價(jià)糖綴合物結(jié)構(gòu)示意圖??１９８３年Ｌｅｅ首次合成了半乳糖簇化合物，該“糖簇分子”與肝去唾液酸蛋白??受體有良好的結(jié)合能力，此后，學(xué)者們更加關(guān)注“糖簇分子”的相關(guān)研究。［５７］近??期，李中軍等人合成一系列基于巖藻糖基化硫酸軟骨素（ＦｕＣＳ）的“糖簇分子”，??測定其抗凝血活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，八價(jià)糖簇分子（圖１．２）可選擇性激活內(nèi)源??性抗凝血途徑，該發(fā)現(xiàn)為新型抗凝血藥物的開辟了新思路。??ＮａＯＯＣ?３？＾－〇Ｓ０３Ｎａ?Ｎ，Ｎ??Ｒ（Ｘ）?ｒＯＲ??Ｒ＝?Ｊ?ＯＨ?ＮＨＡｃ?６??Ｒ〇－＾?ｌ〇Ｒ?＾〇Ｒ?＾Ｚ＾Ｚ－０Ｓ０３Ｎａ??ＯＨ??ＯＳ０３Ｎａ??圖１．２?ＦｕＣＳ八價(jià)糖簇分子??近年來，有學(xué)者將與腫瘤相關(guān)糖抗原（Ｔｎ抗原、ＴＦ抗原和ＳＴｎ抗原等）設(shè)??計(jì)成“糖簇”形式，如圖１．３所示，研究其免疫原性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)合成的“糖??簇分子”其免疫效果相比單抗原分子顯著增強(qiáng)。［５９＿６１］例如，Ｔａｔｓｕｓｈｉ等人將乳腺??癌、肺癌和胃癌上表達(dá)的Ｔｎ抗原設(shè)計(jì)合成二價(jià)、三價(jià)的“糖簇分子”，研宄結(jié)??果表明二價(jià)和三價(jià)的糖簇分子免疫原性與單分支相比有顯著增強(qiáng)。［５９］??１５??
山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??ＲＯ?丫?Ｍｅ?〇ＲＯ?丫?Ｍｅ?＿＿＿＿＿＾?〇??議？＾Ｙ＾ｓ々＇＇ＣｒＪＳ＾ｉ??〇ＲＯ?入?Ｍｅ?〇?°?°?＾??ｈＯｎ＾＾ｏｈ?９〇２ｈ??ＨＯ?ｗｎ?Ｈｎ?Ａ＾ＮｈｕｌＺ＾ｙ＾Ｏ??…福．總。馬?ｈｏ；：４??＿?斗?〇Ｈ?ＡＣＭ?味??？／＼ＡＡ／??Ｔｎ?ＴＦ?ＳＴｎ??圖１．３?Ｔｎ、ＴＦ和ＳＴｎ抗原“糖簇分子”??１．４?ａ－葡聚糖的免疫調(diào)節(jié)作用??眾所周知，Ｐ－葡聚糖具有免疫學(xué)活性，包括激活Ｍ（Ｄ、ＤＣ和單核細(xì)胞，激??活轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)免疫球蛋白的生成等，影響Ｐ－葡聚糖生物活性的主要因素有相??對分子質(zhì)量大孝主鏈長短、分支程度和空間構(gòu)象等。［６２＿Ｍ］例如，分子量大的（３－??葡聚糖能直接激活白細(xì)胞，提高其吞噬活性，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞因子（例如，ＩＬ－８、??ＩＬ－ｌｐ、ＩＬ－６和ＴＮＦ－ａ等）和趨化因子的生成。［６２］近年來，眾多研究結(jié)果表明ａ－??葡聚糖同樣具有顯著的免疫增強(qiáng)活性。［６５］??從人參中分離出的人參多糖，結(jié)構(gòu)為ａ－（ｌ—６）－葡聚糖，其免疫活性研宄表??明，它可以劑量依賴性地誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞增殖，并且在一定劑量范圍內(nèi)（０．１－１．０??ｍｇ／ｍＬ）增加ＮＯ的產(chǎn)生。［６６］這與煙草蜜環(huán)菌菌絲體中分離的ａ－葡聚糖和側(cè)耳子??實(shí)體（Ｐ／ｅｗｒｏｔｏ／Ｚｏｒ／ｆｉａｆｒｕｉｔｂｏｄｉｅｓ）中提取的ａ－葡聚糖（圖１．４）研究結(jié)果類似。??［６７］麥芽中分離出的ａ－（ｌ—４）－葡聚七糖，對人外周血單個(gè)核細(xì)胞具有免疫刺激活??性，同時(shí)，該七糖可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)直接激活單核細(xì)胞。［６８］??＾?ＯＨ??Ｈｈ°０＾??Ｈ〇｜??，ＯＨ??Ｈ
本文編號：2899552
【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
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【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
圖１．１多價(jià)糖綴合物結(jié)構(gòu)示意圖??“”
山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??糖聚合物存在的糖含量不確定、結(jié)構(gòu)不均一以及誘生不良抗體等缺點(diǎn)，另外由于??其結(jié)構(gòu)與呈現(xiàn)在糖蛋白上的高度分支的寡糖鏈相似，如今已成為糖組學(xué)研宄的熱??點(diǎn)。??Ｃｌｕｓｔｅｒ?Ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ?Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ?ｇｌｙｃｏｄｅｎｄｒｉｍｅｒ??圖１．１多價(jià)糖綴合物結(jié)構(gòu)示意圖??１９８３年Ｌｅｅ首次合成了半乳糖簇化合物，該“糖簇分子”與肝去唾液酸蛋白??受體有良好的結(jié)合能力，此后，學(xué)者們更加關(guān)注“糖簇分子”的相關(guān)研究。［５７］近??期，李中軍等人合成一系列基于巖藻糖基化硫酸軟骨素（ＦｕＣＳ）的“糖簇分子”，??測定其抗凝血活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，八價(jià)糖簇分子（圖１．２）可選擇性激活內(nèi)源??性抗凝血途徑，該發(fā)現(xiàn)為新型抗凝血藥物的開辟了新思路。??ＮａＯＯＣ?３？＾－〇Ｓ０３Ｎａ?Ｎ，Ｎ??Ｒ（Ｘ）?ｒＯＲ??Ｒ＝?Ｊ?ＯＨ?ＮＨＡｃ?６??Ｒ〇－＾?ｌ〇Ｒ?＾〇Ｒ?＾Ｚ＾Ｚ－０Ｓ０３Ｎａ??ＯＨ??ＯＳ０３Ｎａ??圖１．２?ＦｕＣＳ八價(jià)糖簇分子??近年來，有學(xué)者將與腫瘤相關(guān)糖抗原（Ｔｎ抗原、ＴＦ抗原和ＳＴｎ抗原等）設(shè)??計(jì)成“糖簇”形式，如圖１．３所示，研究其免疫原性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)合成的“糖??簇分子”其免疫效果相比單抗原分子顯著增強(qiáng)。［５９＿６１］例如，Ｔａｔｓｕｓｈｉ等人將乳腺??癌、肺癌和胃癌上表達(dá)的Ｔｎ抗原設(shè)計(jì)合成二價(jià)、三價(jià)的“糖簇分子”，研宄結(jié)??果表明二價(jià)和三價(jià)的糖簇分子免疫原性與單分支相比有顯著增強(qiáng)。［５９］??１５??
山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??ＲＯ?丫?Ｍｅ?〇ＲＯ?丫?Ｍｅ?＿＿＿＿＿＾?〇??議？＾Ｙ＾ｓ々＇＇ＣｒＪＳ＾ｉ??〇ＲＯ?入?Ｍｅ?〇?°?°?＾??ｈＯｎ＾＾ｏｈ?９〇２ｈ??ＨＯ?ｗｎ?Ｈｎ?Ａ＾ＮｈｕｌＺ＾ｙ＾Ｏ??…福．總。馬?ｈｏ；：４??＿?斗?〇Ｈ?ＡＣＭ?味??？／＼ＡＡ／??Ｔｎ?ＴＦ?ＳＴｎ??圖１．３?Ｔｎ、ＴＦ和ＳＴｎ抗原“糖簇分子”??１．４?ａ－葡聚糖的免疫調(diào)節(jié)作用??眾所周知，Ｐ－葡聚糖具有免疫學(xué)活性，包括激活Ｍ（Ｄ、ＤＣ和單核細(xì)胞，激??活轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)免疫球蛋白的生成等，影響Ｐ－葡聚糖生物活性的主要因素有相??對分子質(zhì)量大孝主鏈長短、分支程度和空間構(gòu)象等。［６２＿Ｍ］例如，分子量大的（３－??葡聚糖能直接激活白細(xì)胞，提高其吞噬活性，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞因子（例如，ＩＬ－８、??ＩＬ－ｌｐ、ＩＬ－６和ＴＮＦ－ａ等）和趨化因子的生成。［６２］近年來，眾多研究結(jié)果表明ａ－??葡聚糖同樣具有顯著的免疫增強(qiáng)活性。［６５］??從人參中分離出的人參多糖，結(jié)構(gòu)為ａ－（ｌ—６）－葡聚糖，其免疫活性研宄表??明，它可以劑量依賴性地誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞增殖，并且在一定劑量范圍內(nèi)（０．１－１．０??ｍｇ／ｍＬ）增加ＮＯ的產(chǎn)生。［６６］這與煙草蜜環(huán)菌菌絲體中分離的ａ－葡聚糖和側(cè)耳子??實(shí)體（Ｐ／ｅｗｒｏｔｏ／Ｚｏｒ／ｆｉａｆｒｕｉｔｂｏｄｉｅｓ）中提取的ａ－葡聚糖（圖１．４）研究結(jié)果類似。??［６７］麥芽中分離出的ａ－（ｌ—４）－葡聚七糖，對人外周血單個(gè)核細(xì)胞具有免疫刺激活??性，同時(shí)，該七糖可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)直接激活單核細(xì)胞。［６８］??＾?ＯＨ??Ｈｈ°０＾??Ｈ〇｜??，ＯＨ??Ｈ
本文編號：2899552
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