臨床中多數(shù)藥物活性成分(API)屬于BCS II和IV類藥物,它們的溶解度都比較差。近年來,晶體工程被廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域,通過藥物共晶或者藥物鹽作為可替代的API固體形式,從而有效改善藥物溶解性。其中,含磺酰基藥物分子中的磺�；梢栽黾訕O性從而降低hERG毒性,和該官能團(tuán)在超分子共晶或成鹽的作用,得到了藥物化學(xué)家的關(guān)注。本論文根據(jù)晶體工程中的acid???amine超分子合成子,以含有磺�；倪蝗�(FS)和樟腦磺酸(Cam)為研究對象,選用含有氨基的化合物作為共晶形成劑(CCF),遵循“綠色化學(xué)”的理念設(shè)計(jì)合成一系列藥物共晶或者藥物鹽。此外,以異煙肼為原料合成了異煙肼衍生物。主要的研究內(nèi)容如下:1.通過固態(tài)研磨快速篩選了API分子呋塞米(FS)和幾種共晶形成劑,如六次甲基四胺(HTEM)、金剛烷胺(Amd)和異煙肼(INZ)的共晶和成鹽。進(jìn)一步通過溶液揮發(fā)法,得到了兩種藥物鹽(FS)_1(HTEM)_1、(FS)_1(Amd)_1和一種藥物共晶(FS)_1(INZ)_1的結(jié)晶,通過X-射線粉末衍射、單晶X-射線衍射和紅外光譜對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。槳化實(shí)驗(yàn)、差示掃描量熱法和熱重實(shí)驗(yàn)研究了三種新型晶體的溶劑穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。動態(tài)蒸汽吸附實(shí)驗(yàn)說明(FS)_1(HTEM)_1是非吸濕性的,而另兩種晶體是吸濕性的。研究在不同pH值下共晶或藥物鹽的溶解度,結(jié)果表明水為溶媒時(shí),(FS)_1(HTEM)_1和(FS)_1(INZ)_1相比于原料FS,溶解度有顯著的提升,并且在pH=6.8時(shí),所有的晶體都具有最大的溶解度。進(jìn)一步研究了此pH下的溶出速率,在60 min內(nèi)的溶出過程中,(FS)_1(Amd)_1相比于原料藥FS具有更快的溶出速率。此工作顯示FS通過成鹽和形成共晶,提高了藥物本身的理化性質(zhì),為改善其生物利用度提供了良好的理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2.以樟腦磺酸和異煙肼為原料,通過脫水縮合一步得到了異煙肼衍生物B,通過溶劑(乙醇和水的混合溶劑)揮發(fā)獲得單晶,通過X-射線粉末衍射、單晶X-射線衍射、紫外光譜、紅外光譜和核磁共振(氫譜)對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。通過差熱實(shí)驗(yàn)和熱重實(shí)驗(yàn)研究其熱穩(wěn)定性,并研究其熒光性質(zhì)和對惡性細(xì)胞的毒性。此工作中通過將兩種藥物分子作為前驅(qū)體,在無催化劑條件下,羰基和氨基發(fā)生脫水縮合反應(yīng)制備新型化合物有望降低異煙肼的毒副作用,體現(xiàn)異煙肼酰腙化合物的應(yīng)用價(jià)值,并且以綠色化學(xué)的方法解決酮羰基反應(yīng)活性弱的問題。
【學(xué)位單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

第 1 章 緒 論.1 固態(tài)藥物考慮到經(jīng)濟(jì)成本、穩(wěn)定性和給藥形式，現(xiàn)代大多數(shù)藥物的給藥形式都是形式。固態(tài)的活性藥物成分(API)主要可以分為兩大類[1]：結(jié)晶和無定型， 1-1 所示。結(jié)晶結(jié)構(gòu)內(nèi)部分子排列有序，而無定型結(jié)構(gòu)中分子內(nèi)部排列無。結(jié)晶形式又可以進(jìn)一步分為單組分化合物和多組分化合物（圖 1-1）,也水合物或溶劑化物存在，結(jié)晶中的多晶型中，往往還具有不同的穩(wěn)定性，最穩(wěn)定的構(gòu)象具有最低的自由能。多組分化合物在晶格結(jié)構(gòu)內(nèi)含有至少兩子，并且根據(jù)分子中的電離程度可以稱為“共晶”或“鹽”。多組分化合表現(xiàn)出來的物理性質(zhì)與其單組分對應(yīng)物的物理化學(xué)性質(zhì)往往不同。不同的形式一般也具有不同的理化性質(zhì)，可以顯著的改變生物利用度、穩(wěn)定性、性和壓實(shí)性。

1.1 藥物共晶在學(xué)術(shù)界，共晶的定義和命名方法一直存在爭論，目前比較普遍接受“共晶體是固體，它是由兩種或多種不同分子和（或）離子化合物組成料，通常各組分間具有一定化學(xué)計(jì)量比，不包括溶劑化物和簡單的無”在該定義中不包含如環(huán)糊精復(fù)合物、聚合物分散體、固體溶液和共性料的化合物[2-6]。在藥物共晶中，組分必須包含藥物活性成分(API)和藥學(xué)可接受的共晶CCF)。用于藥物結(jié)晶的 CCF 一般根據(jù)美國食品和藥物管理局的美國食清單或被公認(rèn)安全的(GRAS)物質(zhì)來選取。藥物共晶與無定型相（高能量）相比，共晶（低能量）可以提高熱力。Remenar 課題組研究的伊曲康唑是一種生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) II 通過成鹽的方式并沒有獲得期望的溶解性。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)其與物（蘋果酸等）的共晶體具有和市售的無定型伊曲康唑類似的溶出曲具有更好的固態(tài)穩(wěn)定性[7]。

第 1 章 緒 論1.1.2 藥物共晶的優(yōu)勢與前景制藥工業(yè)中，制藥商將大量的收入投入到制造具有所需生理效應(yīng)的新化學(xué)實(shí)體(NCE)的合成中。近年來，雖然固態(tài)藥物的開發(fā)方法有很多，但是藥物共晶是一種新興的、具有很大潛力的固態(tài)藥物合成方式。表 1-1 藥物共晶的臨床應(yīng)用[11]
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 柯春蘭;劉曉紅;許春曉;章小明;;樟腦磺酸的合成與拆分[J];南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(工科版);2010年04期

本文編號：2891365