發(fā)布時(shí)間：2020-11-20 11:40

　　 臨床中多數(shù)藥物活性成分(API)屬于BCS II和IV類藥物,它們的溶解度都比較差。近年來(lái),晶體工程被廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域,通過(guò)藥物共晶或者藥物鹽作為可替代的API固體形式,從而有效改善藥物溶解性。其中,含磺�；�藥物分子中的磺酰基可以增加極性從而降低hERG毒性,和該官能團(tuán)在超分子共晶或成鹽的作用,得到了藥物化學(xué)家的關(guān)注。本論文根據(jù)晶體工程中的acid???amine超分子合成子,以含有磺酰基的呋塞米(FS)和樟腦磺酸(Cam)為研究對(duì)象,選用含有氨基的化合物作為共晶形成劑(CCF),遵循“綠色化學(xué)”的理念設(shè)計(jì)合成一系列藥物共晶或者藥物鹽。此外,以異煙肼為原料合成了異煙肼衍生物。主要的研究?jī)?nèi)容如下:1.通過(guò)固態(tài)研磨快速篩選了API分子呋塞米(FS)和幾種共晶形成劑,如六次甲基四胺(HTEM)、金剛烷胺(Amd)和異煙肼(INZ)的共晶和成鹽。進(jìn)一步通過(guò)溶液揮發(fā)法,得到了兩種藥物鹽(FS)_1(HTEM)_1、(FS)_1(Amd)_1和一種藥物共晶(FS)_1(INZ)_1的結(jié)晶,通過(guò)X-射線粉末衍射、單晶X-射線衍射和紅外光譜對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。槳化實(shí)驗(yàn)、差示掃描量熱法和熱重實(shí)驗(yàn)研究了三種新型晶體的溶劑穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。動(dòng)態(tài)蒸汽吸附實(shí)驗(yàn)說(shuō)明(FS)_1(HTEM)_1是非吸濕性的,而另兩種晶體是吸濕性的。研究在不同pH值下共晶或藥物鹽的溶解度,結(jié)果表明水為溶媒時(shí),(FS)_1(HTEM)_1和(FS)_1(INZ)_1相比于原料FS,溶解度有顯著的提升,并且在pH=6.8時(shí),所有的晶體都具有最大的溶解度。進(jìn)一步研究了此pH下的溶出速率,在60 min內(nèi)的溶出過(guò)程中,(FS)_1(Amd)_1相比于原料藥FS具有更快的溶出速率。此工作顯示FS通過(guò)成鹽和形成共晶,提高了藥物本身的理化性質(zhì),為改善其生物利用度提供了良好的理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2.以樟腦磺酸和異煙肼為原料,通過(guò)脫水縮合一步得到了異煙肼衍生物B,通過(guò)溶劑(乙醇和水的混合溶劑)揮發(fā)獲得單晶,通過(guò)X-射線粉末衍射、單晶X-射線衍射、紫外光譜、紅外光譜和核磁共振(氫譜)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。通過(guò)差熱實(shí)驗(yàn)和熱重實(shí)驗(yàn)研究其熱穩(wěn)定性,并研究其熒光性質(zhì)和對(duì)惡性細(xì)胞的毒性。此工作中通過(guò)將兩種藥物分子作為前驅(qū)體,在無(wú)催化劑條件下,羰基和氨基發(fā)生脫水縮合反應(yīng)制備新型化合物有望降低異煙肼的毒副作用,體現(xiàn)異煙肼酰腙化合物的應(yīng)用價(jià)值,并且以綠色化學(xué)的方法解決酮羰基反應(yīng)活性弱的問(wèn)題。
【學(xué)位單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1
【部分圖文】：

第 1 章 緒 論.1 固態(tài)藥物考慮到經(jīng)濟(jì)成本、穩(wěn)定性和給藥形式，現(xiàn)代大多數(shù)藥物的給藥形式都是形式。固態(tài)的活性藥物成分(API)主要可以分為兩大類[1]：結(jié)晶和無(wú)定型， 1-1 所示。結(jié)晶結(jié)構(gòu)內(nèi)部分子排列有序，而無(wú)定型結(jié)構(gòu)中分子內(nèi)部排列無(wú)。結(jié)晶形式又可以進(jìn)一步分為單組分化合物和多組分化合物（圖 1-1）,也水合物或溶劑化物存在，結(jié)晶中的多晶型中，往往還具有不同的穩(wěn)定性，最穩(wěn)定的構(gòu)象具有最低的自由能。多組分化合物在晶格結(jié)構(gòu)內(nèi)含有至少兩子，并且根據(jù)分子中的電離程度可以稱為“共晶”或“鹽”。多組分化合表現(xiàn)出來(lái)的物理性質(zhì)與其單組分對(duì)應(yīng)物的物理化學(xué)性質(zhì)往往不同。不同的形式一般也具有不同的理化性質(zhì)，可以顯著的改變生物利用度、穩(wěn)定性、性和壓實(shí)性。

1.1 藥物共晶在學(xué)術(shù)界，共晶的定義和命名方法一直存在爭(zhēng)論，目前比較普遍接受“共晶體是固體，它是由兩種或多種不同分子和（或）離子化合物組成料，通常各組分間具有一定化學(xué)計(jì)量比，不包括溶劑化物和簡(jiǎn)單的無(wú)”在該定義中不包含如環(huán)糊精復(fù)合物、聚合物分散體、固體溶液和共性料的化合物[2-6]。在藥物共晶中，組分必須包含藥物活性成分(API)和藥學(xué)可接受的共晶CCF)。用于藥物結(jié)晶的 CCF 一般根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局的美國(guó)食清單或被公認(rèn)安全的(GRAS)物質(zhì)來(lái)選取。藥物共晶與無(wú)定型相（高能量）相比，共晶（低能量）可以提高熱力。Remenar 課題組研究的伊曲康唑是一種生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) II 通過(guò)成鹽的方式并沒(méi)有獲得期望的溶解性。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)其與物（蘋果酸等）的共晶體具有和市售的無(wú)定型伊曲康唑類似的溶出曲具有更好的固態(tài)穩(wěn)定性[7]。

第 1 章 緒 論1.1.2 藥物共晶的優(yōu)勢(shì)與前景制藥工業(yè)中，制藥商將大量的收入投入到制造具有所需生理效應(yīng)的新化學(xué)實(shí)體(NCE)的合成中。近年來(lái)，雖然固態(tài)藥物的開(kāi)發(fā)方法有很多，但是藥物共晶是一種新興的、具有很大潛力的固態(tài)藥物合成方式。表 1-1 藥物共晶的臨床應(yīng)用[11]
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 柯春蘭;劉曉紅;許春曉;章小明;;樟腦磺酸的合成與拆分[J];南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(工科版);2010年04期

本文編號(hào)：2891365