異位妊娠(宮外孕)是受精卵種植在子宮腔之外，筆耕文化推薦期刊，發(fā)生率大約為1%～2%，約98%的異位妊娠發(fā)生在輸卵管。目前異位妊娠的病因不清，一些高危因素與其發(fā)生有關(guān)：抽煙、支原體感染、淋球菌感染、輸卵管手術(shù)史、體外受精一胚胎移植等。由于動(dòng)物極少發(fā)生宮外孕，缺乏宮外孕發(fā)生的動(dòng)物體內(nèi)模型，因此大多數(shù)宮外孕機(jī)制的研究多集中于體外研究。

　　輸卵管在人類生殖過程中起著重要的生理作用：受精的場所；為種植前胚胎提供營養(yǎng)和發(fā)育；運(yùn)送胚胎至子宮腔種植；介導(dǎo)母體與胚胎信號(hào)傳導(dǎo)。

　　輸卵管功能受體內(nèi)雌、孕激素和局部細(xì)胞旁分泌、自分泌調(diào)節(jié)。

　　一、性激素在輸卵管妊娠發(fā)生中的作用與子宮內(nèi)膜相似，輸卵管上皮細(xì)胞在雌、孕激素作用下呈現(xiàn)周期性變化。在增生期，上皮細(xì)胞增高，到達(dá)排卵期達(dá)到最厚并有分泌活性，隨后在黃體期上皮細(xì)胞厚度降低，部分蛻膜化。雌激素刺激輸卵管上皮增生肥大、促進(jìn)分泌以及纖毛形成，孕激素則導(dǎo)致上皮細(xì)胞萎縮、去纖毛化。此外，性激素還調(diào)控纖毛細(xì)胞的擺動(dòng)頻率、輸卵管平滑肌的收縮和輸卵管粘膜中淋巴細(xì)胞的分布。除孕激素外，在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中雌激素也調(diào)控胚胎的種植，雌激素參與囊胚的孵化，而且小鼠的胚胎延遲種植模型研究證實(shí)雌激素是調(diào)控胚胎粘附在子宮腔上皮細(xì)胞的關(guān)鍵因子.有研究發(fā)現(xiàn)用己烯雌酚治療的婦女輸卵管妊娠的發(fā)生率增加，宮外孕婦女外周血雌激素水平較非妊娠高，改變雌／孕激素(E／P4)比率(高雌激素和／或低孕激素)可干擾胚胎在輸卵管中的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致宮外孕的發(fā)生。

　　輸卯管中性激素受體表達(dá)與子宮內(nèi)膜不同。在月經(jīng)周期的黃體中期，子宮內(nèi)膜的孕酮受體(PR)和雌激素受體(ER)一 表達(dá)下調(diào)，輸卵管的PR、PR—B表達(dá)也下調(diào)，ER—a和ER一8在整個(gè)月經(jīng)周期表達(dá)恒定，持續(xù)表達(dá)ER—a可以解釋正常情況下輸卵管上皮細(xì)胞對(duì)胚胎不具有接受性。與正常輸卵管相比較，宮外孕婦女的輸卵管PR和PR—B表達(dá)下調(diào)，ER—a表達(dá)缺如，孕激素受體表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)導(dǎo)致輸卵管上皮蛻膜化不良，有研究表明ER—a介導(dǎo)輸卵管合成和分泌有助于胚胎生長發(fā)育的蛋白，低表達(dá)ER—a促使PR活性降低。

　　二、輸卵管組織相關(guān)種植因子的表達(dá)1．Prokineticins(PROKs)及其受體：越來越多的研究表明，由胚胎或子宮內(nèi)膜分泌的炎癥因子參與了胚胎種植。輸卵管炎癥、抽煙導(dǎo)致輸卵管上皮分泌炎癥因子，從而誘導(dǎo)胚胎的粘附和侵入，導(dǎo)致宮外孕的發(fā)生。

　　支原體感染或抽煙上調(diào)輸卵管炎性因子PROKs和其受體(PROKR1和PROKR2)表達(dá)，PROKs具有血管再生特性，同時(shí)還調(diào)控與種植有關(guān)的因子以及輸卵管平滑肌收縮。研究發(fā)現(xiàn)PROKs上調(diào)子宮內(nèi)膜中白血病抑制因子(LIF)的表達(dá)，輸卵管妊娠種植部位的組織LIF表達(dá)增加，慢性炎癥的輸卵管組織LIF表達(dá)上升，推測支原體或抽煙導(dǎo)致輸卵管組織PROKR表達(dá)增加，激活了PROK信號(hào)傳導(dǎo)通路，上調(diào)與胚胎種植相關(guān)的因子(如LIF)，導(dǎo)致宮外孕發(fā)生。

　　2．激活素A(Activin A)：Activin A屬轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)一B家族，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜和輸卵管均表達(dá)Activins并呈周期性變化。Activin A通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)參與子宮內(nèi)膜蛻膜化，Activin調(diào)控LIF的表達(dá)參與調(diào)控胚胎種植。Activin及其受體在宮外孕輸卵管組織中表達(dá)上升。支原體感染誘導(dǎo)輸卵管中Activin表達(dá)異常表達(dá)，導(dǎo)致MMPs的表達(dá)上調(diào)，使得輸卵管組織結(jié)構(gòu)重塑紊亂。Activin能上調(diào)一氧化氮合成酶(NOS)的表達(dá)，調(diào)控輸卵管平滑肌的收縮和纖毛細(xì)胞的擺動(dòng)頻率。體外實(shí)驗(yàn)表明Activin A促使絨毛滋養(yǎng)葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化為侵入特征。

　　3．LIF和整合素：LIF作為炎癥因子之一在胚胎種植中起著重要的作用，種植窗期的子宮內(nèi)膜分泌LIF調(diào)節(jié)胚胎種植。研究發(fā)現(xiàn)在整個(gè)月經(jīng)周期中，輸卵管恒定表達(dá)LIF 1TIRNA，但宮外孕的輸卵管LIF表達(dá)上升。輸卵管的上皮細(xì)胞和問質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的LIF不受雌、孕激素調(diào)控，但一些炎性因子上調(diào)其表達(dá)，如白介素(IL)一1a、腫瘤壞死因子(TNF)一a、TGF—J3。支原體性輸卵管炎患者其輸卵管分泌物TNF—a水平是正常情況下的5倍，而淋球菌感染的TNF—a是正常情況下的6倍。有輸卵管炎癥史的婦女上述炎癥因子促使輸卵管間質(zhì)細(xì)胞過度分泌LIF，誘導(dǎo)胚胎在輸卵管中種植。

　　作為人子宮內(nèi)膜種植窗期的標(biāo)志分子之一，整合素ave3及其配體osteopotin在輸卵管也有表達(dá)，但其表達(dá)和分布缺乏周期性變。

　　4．IL一1：IL一1信號(hào)傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)胚胎種植中起著重要的作用。胚胎分泌的IL一1介導(dǎo)子宮內(nèi)膜與種植胚胎的對(duì)話。IL一1介導(dǎo)宮外孕中胚胎和輸卵管上皮細(xì)胞相互作用，宮外孕輸卵管組織中IL一1受體1 mRNA水平明顯上調(diào)，阻斷輸卵管上皮IL一1受體可以抑制下游細(xì)胞因子的產(chǎn)生及炎癥導(dǎo)致的組織損傷。研究結(jié)果提示支原體感染導(dǎo)致輸卵管上皮細(xì)胞IL一1表達(dá)的改變，從而介導(dǎo)胚胎與母體環(huán)境的對(duì)話，使得輸卵管對(duì)胚胎具有接受性。另外，IL一1與其受體結(jié)合激活下游信號(hào)通路，促使炎癥趨化因子IL-8的表達(dá)，IL一8通過募集免疫細(xì)胞至組織局部參與免疫介導(dǎo)的組織損傷。

　　5．粘蛋白1(mucin一1)：種植期的子宮內(nèi)膜腔上皮和腺上皮細(xì)胞抗粘附糖蛋白分子mucin一1(MUC1)表達(dá)上升，體外研究提示人類胚胎誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮局部MUC1表達(dá)下調(diào)有助于種植。在整個(gè)月經(jīng)周期中，輸卵管上皮持續(xù)表達(dá)MUC1，提示MUC1作為屏障抑制胚胎粘附在輸卵管上皮。

　　但宮外孕輸卵管上皮MUC1表達(dá)下降。

　　6．同源框基因(HOX)：HOX基因受性激素調(diào)控介導(dǎo)子宮內(nèi)膜的接受性。子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞核間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)HOXA1O和HOXA11，在種植窗期表達(dá)量最高，而且早期妊娠的蛻膜組織中持續(xù)性高表達(dá)HOXA10和HOXAll。17J3雌二醇和醋酸甲羥孕酮(MPA)均上調(diào)HOXA10的表達(dá)。MPA 作用相比1713雌二醇和雌孕激素聯(lián)合用藥效果更強(qiáng)。

　　作為轉(zhuǎn)錄因子，HOX基因調(diào)控許多與胚胎種植的相關(guān)因子，如胞飲突(pinopodes)、整合素J33、胰島素樣生長因素結(jié)合蛋白(IGFBP)-1等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降調(diào)子宮內(nèi)膜HOxA10的表達(dá)導(dǎo)致種植率的下降。宮外孕輸卵管種植部位的HOXAIO表達(dá)較其他部位要高，提示胚胎調(diào)控HOXAIO的表達(dá)，H0XA10基因表達(dá)異常導(dǎo)致輸卵管妊娠的發(fā)生。