發(fā)布時間：2018-09-08 12:26

【摘要】：癌癥是一種直接危害人類生命健康的嚴重性疾病。而HDAC抑制劑則是近年來臨床驗證的癌癥治療的理想藥物。因此,開發(fā)新型的抑癌效果好、毒副作用小的組蛋白去乙�；�酶抑制劑新藥在藥物研發(fā)和臨床醫(yī)藥領域有著重要意義。本文設計并合成了具備抗腫瘤活性的組蛋白去乙�；�酶抑制劑貝利斯他的類似物,步驟簡單,原料廉價易得,所得化合物也有著良好的廣譜抑酶活性。在各種天然產(chǎn)物和已知藥物分子中,有三分之一的有機化合物是雜環(huán)化合物。其中,螺環(huán)氧化吲哚化合物也是許多天然產(chǎn)物的核心骨架,而且具有很好的生物活性。因此,以綠色環(huán)保的方法合成氧化吲哚螺環(huán)化合物在天然產(chǎn)物化學和藥物化學領域有著重要意義。本文一步合成了氧化吲哚螺四氫呋喃環(huán)為核心骨架的一系列化合物,所用方法簡單環(huán)保,無有機溶劑參與反應。本論文第一部分對組蛋白去乙�；�酶抑制劑進行了簡要概述,并闡述了國內(nèi)外對于此類化合物的結(jié)構設計以及活性探索的研究現(xiàn)狀,總結(jié)了這類化合物的結(jié)構與活性的相互影響,并且借鑒了前人的研究為本文的路線設計提供了創(chuàng)新思路。同時本部分綜述了含氧螺環(huán)的天然產(chǎn)物和化學藥物,對合成氧化吲哚螺四氫呋喃環(huán)衍生物的方法進行了概述,分析此類反應中的優(yōu)缺點,為本文的內(nèi)容提供借鑒。本論文第二部分介紹了組蛋白去乙�；�酶抑制劑貝利斯他的類似物的合成路線方法。通過廉價易得的原料,經(jīng)過較少的步驟合成了目標化合物,并列舉出其抗腫瘤活性。本文第三部分介紹了使用α-異戊烯基化的靛紅衍生物作為底物,通過一步反應來合成氧化吲哚螺四氫呋喃環(huán)衍生物的反應。在反應中,以綠色無毒的水取代其他有機溶劑為反應溶劑,經(jīng)甲磺酸催化一步生成氧化吲哚螺四氫呋喃環(huán)衍生物,并提出了可能機理。所有目標產(chǎn)物的結(jié)構均經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS測試,部分化合物的結(jié)構通過單晶X-ray衍射證實。
[Abstract]:Cancer is a serious disease that directly endangers human life and health, and HDAC inhibitors are the ideal drugs for cancer treatment which have been clinically verified in recent years. Therefore, it is of great significance to develop new histone deacetylase inhibitors with good anti-cancer effect and low toxicity and side effects in drug research and development and clinical medicine. The analogues of histone deacetylase inhibitor Bellistat with antitumor activity were synthesized. The steps were simple, the raw materials were cheap and easy to obtain, and the obtained compounds also had good broad-spectrum inhibitory enzymes activities. Among the natural products and known drug molecules, one third of the organic compounds were heterocyclic compounds. Indole compounds are also the core skeleton of many natural products and have very good biological activities. Therefore, the synthesis of indole spiro-oxides by green environmental protection method is of great significance in the field of natural product chemistry and pharmaceutical chemistry. In this paper, a series of complexes with indole spiro-tetrahydrofuran ring as the core skeleton were synthesized in one step. The first part of this paper gives a brief overview of histone deacetylase inhibitors, and describes the structure design and activity of these compounds at home and abroad, summarizes the interaction between the structure and activity of these compounds, and draw lessons from it. At the same time, this part summarizes the natural products and chemical drugs of oxygen-containing spiral rings, summarizes the synthetic methods of indole spiro-tetrahydrofuran ring derivatives, analyzes the advantages and disadvantages of such reactions, and provides reference for the content of this paper. The second part of this paper introduces the synthesis of indole spiro-tetrahydrofuran ring derivatives. The synthetic routes of histone deacetylase inhibitor Bellista analogues are described. The target compounds are synthesized in fewer steps from cheap and readily available raw materials and their antitumor activities are enumerated. In the third part of this paper, the indirubin derivatives with a-isopentenyl group are introduced as substrates to synthesize oxidation by one-step reaction. The reaction of indole spiral tetrahydrofuran ring derivatives. In the reaction, green and non-toxic water was used to replace other organic solvents as the reaction solvent, and one-step synthesis of indole spiral tetrahydrofuran ring derivatives catalyzed by methanesulfonic acid was carried out. The possible mechanism was proposed. The structures of all the target products were determined by 1H NMR, 13C NMR and HRMS. It was confirmed by single crystal X-ray diffraction.
【學位授予單位】：江蘇師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O626

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本文編號：2230515