本文關鍵詞：吲哚菁綠納米顆粒在癌癥診斷和治療中的應用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

Ｒｅｖｉｅｗｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ 綜述與專論
藎 基于納米材料的生物檢測與醫(yī)學診斷技術
生物化學與生物物理進展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2013, 40(10): 971~976

吲哚菁綠納米顆粒在癌癥診斷和治療中的應用 *
鄭明彬

１，２）＊＊ 鄭翠芳 １）＊＊ 龔 萍 １） 趙鵬飛 １） 岳彩霞 １） 張鵬飛 １） 馬軼凡 １）＊＊＊ 蔡林濤 １）＊＊＊
(1)中國科學院深圳先進技術研究院，中國科學院健康信息學重點實驗室， 廣東省納米醫(yī)藥重點實驗室，深圳癌癥納米技術重點實驗室，深圳 518055；
2)

廣東醫(yī)學院藥學院，東莞 523808)

摘要

吲哚菁綠(ICG)是一種傳統(tǒng)的臨床近紅外(NIR)熒光染料，同時能夠高效吸收激光用于光熱和光動力治療．但是 ICG 在

水溶液中的不穩(wěn)定性及在體內(nèi)的快速清除限制了它的應用 ．納米技術的快速發(fā)展為 ICG 的進一步開發(fā)應用提供了新材料和 新思路．本文主要介紹 ICG 納米顆粒在腫瘤近紅外診斷及光熱和光動力治療領域研究的最新進展． 關鍵詞 吲哚菁綠納米探針，光熱治療，光動力治療，聯(lián)合治療，腫瘤 R73-34，R73-36 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2013.00265

學科分類號

吲哚菁綠 (ICG) 是目前唯一被美國食品藥物管 理局 (FDA) 批準用于臨床的近紅外成像試劑 ．ICG 是一種具有近紅外特征吸收峰的三碳花菁染料，最 大發(fā)射波長在 795～845 nm 之間，具有兩親性結(jié)構 既親水又親油的特性 [1－2]． 近紅外光在組織中的穿 透深度較大，且受生物組織本底的影響較小，由于 ICG 具有近紅外吸收和發(fā)射熒光特性，可作為一種 優(yōu)良的體內(nèi)組織穿透劑 [1]．ICG 應用于對血容量 、 心輸出量、肝功能、視網(wǎng)膜、脈絡膜的脈管系統(tǒng)進 行輔助診斷 [3]．ICG 能夠強烈地吸收光能將其轉(zhuǎn)化 為熱能或產(chǎn)生單線態(tài)氧，可用于光熱治療 (PTT) 或 光動力治療(PDT)[1－3]．但它在極性溶劑中會聚集并 分解，且在光照環(huán)境下加速分解，這給儲存和應用 帶來了困難．同時，ICG 在水溶液中的不穩(wěn)定性及 在血漿中的快速清除率 (半衰期： 2～4 min) 限制了 其在診斷及治療方面的應用 [1－3]． 納米技術的快速 發(fā)展為 ICG 的進一步開發(fā)應用提供了新材料和新 思路[4－6]．納米傳輸系統(tǒng)能夠提高 ICG 的光穩(wěn)定性、 水穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，可有效避免 ICG 的分解及 體內(nèi)清除，同時能夠調(diào)節(jié) ICG 的體內(nèi)循環(huán)和分布， 使其在生物醫(yī)學、疾病診斷及治療方面的應用越來 越廣泛 [5－6]． 本文介紹了 ICG 納米顆粒在腫瘤近紅 外診斷和 PTT 或 PDT 領域的最新進展．

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ICG 納米探針

正常組織中的微血管內(nèi)皮間隙致密 、 結(jié)構完 整，大分子和納米顆粒不易透過血管壁，而實體瘤 組織中血管豐富 、 血管壁間隙較寬 、 結(jié)構完整性 差、淋巴回流缺失，造成大分子類物質(zhì)和納米顆粒 具有選擇性高通透性和滯留性，這種現(xiàn)象被稱作實 體 瘤 組 織 的 高 通 透 性 和 滯 留 效 應 (enhanced permeability and retention effect， EPR ) [7]． 粒 徑 在 10 ～100 nm 范圍內(nèi)的納米顆粒能夠逃逸腎小球濾 過并延長在腫瘤組織的循環(huán)時間 [8]．納米顆�？梢� 通過利用腫瘤微血管的 EPR 效應和較弱的腫瘤淋 巴回流來選擇性靶向腫瘤組織，即納米顆粒的被動 靶向性． 包裹 ICG 熒光染料的無機載體有二氧化硅納

* 國家自然科學基金 (81071249， 81171446， 20905050)，廣東省引 進“創(chuàng)新科研團隊”(低成本健康技術創(chuàng)新團隊)，深圳科學技術重 點項目 (CXB201005250029A， JC201005260247A) 和中國科學院百 人計劃資助項目(SY29064). ** 共同第一作者. *** 通訊聯(lián)系人. Tel: 0755-86392210, E-mail: lt.cai@siat.ac.cn 收稿日期：2013-06-14，接受日期：2013-09-23

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米顆粒和磷酸鈣納米顆粒等 [9－10]． 硅材料用于活體 成像的優(yōu)勢在于它的親水性，能夠降低非特異性吸 附和聚集，并且很容易進行化學修飾 ． 如 Souris 等[9]設計了一種表面電荷介導的快速肝臟清除多孔 硅納米顆粒，包載 ICG 后可用于追蹤藥物的輸送 . 動物實驗研究證明，較高電荷的多孔硅納米探針迅 速從肝臟代謝到消化道，而低電荷的顆粒仍然螯合 在肝臟內(nèi)．電荷依賴的血清蛋白吸附極大地調(diào)節(jié)了 肝膽排泄多孔硅納米顆粒，該納米顆粒在體內(nèi)的停 留時間可由調(diào)節(jié)表面電荷來控制． 近年來，聚合物納米載體用于藥物遞送系統(tǒng)的 主要有脂質(zhì)體 、膠束和支狀聚合物 [11－13]．Suganami 等[11]設計合成了一種新穎的近紅外熒光納米探針， ICG 與磷脂部分通過共價鍵結(jié)合，嵌入磷脂雙分子 層，保持了 ICG 的熒光特性，這種近紅外熒光納 米探針對體內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤模型具有腫瘤被動靶向性． 主動靶向是在納米顆粒表面連接特異性的靶向 基團，從而介導顆粒在腫瘤組織和細胞中蓄積，連 接有靶向基團的納米顆粒與腫瘤細胞表面表達或高 表達的抗體或受體結(jié)合，使納米顆粒對腫瘤細胞具 有靶向作用[14]．近年來，發(fā)展了大量表面修飾和功 能化靶向基團，如小分子 、肽、蛋白質(zhì)、適配體、 抗體等[15]． 很多腫瘤細胞表面葉酸受體高表達，因此可以 利用在納米顆粒表面連接葉酸來實現(xiàn)對特定腫瘤細 胞的靶向作用 [16－18]． 像環(huán)狀精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬 氨酸(RGD)是常見的靶向內(nèi)皮細胞受體的肽．RGD 在某些腫瘤新生血管系統(tǒng)內(nèi)皮細胞表面的整合素 αvβ3 上高表達，因此 RGD 可作為靶向配體連接在 納米顆粒表面[19]．

Makino 等[12]采用聚乳酸 - 聚氨酸為材料制備聚 合物納米膠束包載 ICG，用于腫瘤成像，納米膠束 能夠逃逸網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，在血液循環(huán)中穩(wěn)定 存在，導致在肝腫瘤部位聚集，該載體的納米探針 有望成為一種新的腫瘤成像技術．Noh 等[13]以聚谷 氨酸為材料制備聚合物納米顆粒包載 ICG，用于前 哨淋巴結(jié)成像. 通過離子聚電解質(zhì)增強 ICG 的光穩(wěn) 定性和延長在前哨淋巴結(jié)的保留時間，為前哨淋巴 定位成像提供強有力的研究證據(jù)． Zheng 等[16]以 ICG 為熒光材料，聚合物磷脂納 米顆粒為載體，同時連接葉酸靶向分子，通過納米 沉淀與自組裝的一步合成法成功開發(fā)了一種近紅外 熒光納米探針．該探針大大改善了 ICG 的穩(wěn)定性， 能夠特異性識別乳腺癌細胞，實現(xiàn)腫瘤原位 、 實 時、靶向的無損監(jiān)測．該項研究為高效、靈敏、特 異地進行癌癥的診斷治療提供了新的方法，有望為 臨床腫瘤的早期診斷和藥物遞送系統(tǒng)的研究提供有 力的幫助．Zhu 等[17]制備了一種基于葉酸靶向的殼 聚糖納米膠束近紅外成像系統(tǒng)來增強腫瘤靶向性． 體外體內(nèi)實驗證明，葉酸表達陽性的腫瘤細胞和腫 瘤組織顯示了優(yōu)異的靶向效果，該葉酸靶向的殼聚 糖膠束體系是一種很有前景的腫瘤靶向載體 ．Ma 等[18]以聚乙交酯丙交酯(PLGA)為材料制備了表面修 飾葉酸和聚乙二醇 (PEG)的 PLGA 納米顆粒，采用 這種納米顆粒來包載 ICG 制備成近紅外納米探針， 該納米探針在高表達葉酸受體的人乳腺癌轉(zhuǎn)移腫瘤 MDA-MB-231 中的分布，證明該探針能夠靶向葉 酸受體高表達的腫瘤細胞． Gao 等[19]合成了以 RGD 為靶向配體的 ICG 納 米探針，用于 αvβ3 陽性腫瘤的早期檢測 ． 研究表 明，該納米探針對 αvβ3 表達陽性的細胞具有較高 的攝取率，在體內(nèi)能夠快速清除，對 αvβ3 陽性腫 瘤細胞具有較強的靶向性，組織穿透力強．

2 ICG 納米顆粒應用于癌癥成像
近年來，ICG 納米顆粒在癌癥成像與診斷方面 的研究取得了較快的發(fā)展，包括被動靶向納米顆粒 和主動靶向納米顆粒，以及無機載體納米顆粒和聚 合物載體納米顆粒． 姚 lu 等[10]采用生物可降解的磷酸鈣納米顆 Altinog 粒包載 ICG，進行了人乳腺癌模型的體內(nèi)成像研 究，該納米顆粒平均粒徑為 16 nm，顯著增強了 ICG 的熒光強度，體外組織穿透實驗表明，該納米 探針能夠穿透高達 3 cm 厚度的組織，優(yōu)于游離 ICG，該納米探針顯著延長了 ICG 在體內(nèi)的循環(huán)時 間，動物尾靜脈注射 24 h 后顯示了優(yōu)異的被動靶 向效果．

3

ICG 納米顆粒應用于癌癥的治療

3.1 光熱治療 (PTT) 傳統(tǒng)的手術切除、化療、放療、生物治療已在 腫瘤治療方面取得了非凡的成就，但是毒副作用 、 多藥耐藥等問題仍難以克服 [20－22]．近年來，穿透皮 膚的近紅外光激活納米材料的 PTT 因其存在非侵 襲、無毒、靶向、高效等優(yōu)勢而日益受到親 睞[23－24]．PTT 的基本原理是在激光照射下，利用光 熱轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的高熱量來破壞消除癌細胞，其中，在 癌細胞上產(chǎn)生強的光照吸收以及高的光熱轉(zhuǎn)換效率

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是光熱療法能否成功的關鍵[25]．在納米材料中，如 多甲川菁染料 (ICG、 IR-783 或 IR-780 碘化物等 )、 納米顆粒金納米籠、金納米棒、單臂碳納米管對光 有很強的表面等離子共振吸收效應，有很強的光熱 轉(zhuǎn)換效率，可以在局部范圍內(nèi)迅速加熱，從而在腫 瘤的 PTT 中具有明顯的優(yōu)越性[26－27]．當局部溫度達 到 42℃以上時，癌細胞會因蛋白質(zhì)變性 、DNA 合 成和修復的削弱、細胞內(nèi)含氧量或 pH 值降低等因 素的影響而導致死亡[28]． 3.2 光動力治療 (PDT) PDT 是一種以光 、 光敏劑和氧相互作用為基 礎的疾病局部處理的治療模式，已被美國 FDA 正 式批準應用于局部腫瘤食管癌的治療 [29]． PDT 癌 癥涉及到兩步過程：首先控制光敏劑在腫瘤細胞內(nèi) 形成選擇性地內(nèi)吞和滯留；隨后光敏劑被合適波長 的光激發(fā)釋放出活性氧 (ROS)和單線態(tài)氧，引導腫 瘤細胞凋亡或壞死 ．ICG 作為一種具有近紅外特 征吸收峰的三碳花菁染料已被廣泛應用于血管造 影，同時也是一種優(yōu)良的光敏劑．ICG 在光照射下
[30]

該納米顆粒在水相、PBS、細胞培養(yǎng)基、血清四種 不同的溶劑中顯示出更優(yōu)良的熒光穩(wěn)定性．葉酸小 分子或整合素 αvβ3 單克隆抗體與 ICG-PEG-PL 交 聯(lián)后，其靶向性通過葉酸受體和整合素表達水平不 同的細胞進行確認．激光掃描共聚焦顯微鏡和流式 細胞儀結(jié)果一致證實，靶向的 ICG-PEG-PL 通過配 體 - 受體介導的內(nèi)吞能夠顯著提高 ICG-PEG-PL 在 靶細胞的內(nèi)在化水平 ． 在 NIR 激光照射后，靶向 的 ICG-PEG-PL 吸收激光轉(zhuǎn)化為熱能導致被靶向的 細胞顯示出明顯的存活率降低 ．Zheng 等[33]將整合 素 αvβ3 單克隆抗體與 ICG-PEG-PL 交聯(lián)后的納米 顆粒 (αvβ3-ICG-PEG-PL) 從鼠靜脈注射入荷 U87 瘤 小鼠體內(nèi)，納米顆粒通過靶向識別，ICG 的近紅外 熒光顯示， αvβ3-ICG-PEG-PL 能夠靶向整合素 αvβ3 高表達的 U87 瘤，在腫瘤位置富集形成高濃度的 ICG ． 在 NIR 激光照射下，腫瘤組織中的 ICG 發(fā) 生光熱轉(zhuǎn)換，將熱量輸送到目標區(qū)域，從而實現(xiàn)腫 瘤 的 靶 向 PTT， 而 臨 近 的 組 織 不 受 損 傷 ． αvβ3-ICG-PEG-PL 利用 ICG 的熒光標記和近紅外光 吸收實現(xiàn)腫瘤診斷和 PTT 診療一體化[32－33]． Gamal-Eldeen 等 [30] 在 聚 合 物 納 米 顆 粒 (PEBBLE) 中 包 埋 ICG 染 料 ， 研 究 顯 示 ， 應 用 ICG-PEBBLE 或 ICG- PEBBLE- 抗 -EGFR 進 行 PDT 治療，能縮小皮膚腫瘤的體積，導致炎癥介 質(zhì)腫瘤壞死因子 (TNF-α)、 一氧化氮 (NO)、 環(huán)氧合 酶 -2(COX-2) 和 5- 脂氧合酶 (5-LOX)、 血管生成介 質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 以及增殖細胞核抗原 (PCNA) 的減少，誘導出細胞凋亡蛋白酶及組蛋白 乙�；� ． 表明 ICG- PEBBLE 或 ICG- PEBBLE- 抗 -EGFR 進行 PDT 治療在抑制腫瘤大小和控制細胞 凋亡、血管生成和腫瘤炎癥方面是有效的． Barth 等 [34]采用鈣磷硅酸鹽納米顆粒 (CPSNPs) 包載 ICG 開發(fā)作為白血病的 PDT 治療體系，當結(jié) 合 特 異 靶 向 CD117 的 抗 體 后 ， ICG-CPSNPs 的 PDT 實驗顯示小鼠白血病細胞系的治療效果得到 改善，活體的無病存活率提高到 29% ． 表明白血 病靶向的 ICG-CPSNPs 能夠高效地治療易復發(fā)和多 藥耐藥的白血病，給患者改善生活質(zhì)量提供有效 保障． 癌癥治療僅僅依賴單一的治療策略是不夠的， 聯(lián)合兩種或兩種以上的治療手段能采用不同的策 略、機制共同抑制腫瘤的生長[35－37]．開發(fā) PTT/PDT 與化療聯(lián)合治療日益受到青睞．為了取得優(yōu)化的治 療效果，往往需要將光熱 / 光動力試劑及化療試劑

雖然產(chǎn)生單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率比較低，但是能夠強 烈地吸收可以深入穿透組織但不產(chǎn)生明顯熱能的 700 ～800 nm 的光 [30－31]． 然而 ICG 的水不穩(wěn)定性 、 光降解性、熱降解性和易于與脂蛋白結(jié)合導致體內(nèi) 快速被清除等缺點，限制了其在腫瘤 PDT 方面的 應用[1－3,30]． 3.3 ICG 納米顆粒應用于癌癥的 PTT 和 PDT 將 ICG 包裹入納米顆粒，提高 ICG 的光穩(wěn)定 性 、 水穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性等，避免 ICG 的分解及 體內(nèi)清除，調(diào)節(jié) ICG 的體內(nèi)循環(huán)和分布，在增強 ICG 對腫瘤 PTT 和 PDT 的療效方面已獲得顯著 成果． Yu 等 [20]報道采用鹽交聯(lián)聚丙烯胺的聚合體制 備了包載 ICG 的納米膠囊，并將其應用于 PTT. 他 們利用納米膠囊與抗 -EGFR 抗體結(jié)合，使其具備 靶向的性能，這些生物修飾的納米膠囊能夠特異地 與 EGFR 受體高表達的 1483 人頭頸鱗 狀 細 胞 和 SiHa 人宮頸鱗狀細胞結(jié)合 ． 結(jié)果表明：與 EGFR 受體表達量少的 435 細胞相比，包載 ICG 的靶向 納米膠囊標記的 1483 和 SiHa 細胞顯示出明顯增強 的熒光 ． 在 808 nm 激光激發(fā)下，相對于游離的 ICG，靶向包載 ICG 的納米膠囊的細胞致死率能夠 顯著提高． Zheng 團隊 [32] 開發(fā)了包裹 ICG 的 PEG 化的磷 脂納 米 顆 粒 (ICG-PEG-PL)． 與 游 離 的 ICG 相 比 ，

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同時傳輸?shù)侥[瘤部位，從而產(chǎn)生更有效的協(xié)同作 用[35,37]．先進的納米技術為共傳輸化療試劑及光熱 / 光動力試劑提供了新的機遇 [37]．Zheng 等 [38]以一步 超 聲 的 方 法 制 備 出 共 包 載 化 療 藥 物 —— —阿 霉 素 (DOX) 和 ICG 的 脂 - 聚 合 物 核 殼 納 米 顆 粒 (DINPs)． 研究結(jié)果表明，納米顆粒具備優(yōu)良的熒 光 / 粒徑穩(wěn)定性，在激光激發(fā)下產(chǎn)生比游離的 ICG 更高的溫度響應，同時能有效延長化療藥物在腫瘤 內(nèi)的駐留時間．顆粒內(nèi)的 DOX 及 ICG 的熒光能利 用進行細胞及活體原位 、實時、無損監(jiān)控 . 研究發(fā) 現(xiàn)，與單一的化療和熱療手段相比，單次瘤內(nèi)注射 DINPs 加以激光照射的化學 - 光熱聯(lián)合治療能夠協(xié) 同誘導 MCF-7 乳腺癌細胞的凋亡和壞死，同時能 夠完全抑制荷 MCF-7 乳腺癌裸鼠的腫瘤生長， 90 天后未見腫瘤復發(fā)．McGoron 等[39]報道采用溶劑蒸 發(fā)法制備了共包載 DOX 和 ICG 的聚合物納米顆 粒，同時在顆粒表面修飾了抗人類表皮生長因子受 體 -2(抗)單克隆抗體，利用 DOX 及 ICG 的熒光靶 向識別 Her-2 高表達的 SKOV-3 細胞．同時在激光 作用下，通過化療和熱療共同抑制腫瘤細胞的生 長，實現(xiàn)了靶向診斷 - 化熱聯(lián)合治療一體化．

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展望與挑戰(zhàn)

ICG 是一種生物相容性優(yōu)良的近紅外光染料， 已被 FDA 批準應用于臨床．同時 ICG 能夠強烈地 吸收光能將其轉(zhuǎn)化為熱能或產(chǎn)生單線態(tài)氧，可用于 PTT/PDT ． 納米技術能將 ICG 的近紅外熒光診斷 和 PTT/PDT 過程有機地融為一體，通過對腫瘤熒 光確定腫瘤的大小和尺寸后，立即基于診斷結(jié)果加 以激光照射，對腫瘤實施對癥 PTT 或 PDT，避免 對正常組織的損傷，縮短疾病診治時間，提高腫瘤 診治效率，大大減少患者的痛苦和醫(yī)療成本 ． 因 此，ICG 診療一體化納米顆粒存在巨大的應用潛力 和市場價值 ． 然而關于 ICG 納米顆粒應用于臨床 仍然存在相當大的挑戰(zhàn) ． 除了 ICG 納米顆粒的純 度、在生理環(huán)境中的分散性和穩(wěn)定性問題外，不同 的納米探針在體內(nèi)可能會產(chǎn)生意外的結(jié)果．不同的 納米載體在體內(nèi)的吸收、分布和代謝方式不同，，這 仍需要進行大量研究． 參 考 文 獻

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生物化學與生物物理進展

Prog. Biochem. Biophys.

2013; 40 (10)

Application of Indocyanine Green Nanoparticles in Diagnosis and Treatment of Cancer*
ZHENG Ming-Bin1,2)**, ZHENG Cui-Fang1)**, GONG Ping1), ZHAO Peng-Fei1), YUE Cai-Xia1), ZHANG Peng-Fei1), MA Yi-Fan1)***, CAI Lin-Tao1)***
(1)CAS Key Laboratory of Health Informatics, Guangdong Key Laboratory of Nanomedicine, Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Shenzhen 518055, China;
2)

Guangdong Medical College, Dongguan 523808, China)

Abstract Indocyanine green (ICG) is a conventional near-infrared (NIR) dye that can be used in clinical fluorescence imaging, and it is also an effective light absorber for laser-mediated photothermal or photodynamic therapy. However, the ICG is still limited by its unstable properties in aqueous media and quick clearance from the body. The ICG-loaded nanoparticle has provided the versatile assembly tools for further development and application of the ICG. Herein, we review the application of ICG nanoparticles in NIR diagnosis and photothermal/photodynamic therapy of cancer. Key words ICG nanoprobe, molecular imaging, photothermal therapy, photodynamic therapy, combination therapy, cancer DOI: 10.3724/SP.J.1206.2013.00265

* This work was supported by grants from The National Natural Science Foundation of China (81071249, 81171446, 20905050), Guangdong Innovation Team of Low-cost Healthcare, Science and Technology Key Project of Shenzhen (CXB201005250029A, JC201005260247A), and The ''Hundred Talents Program'' of Chinese Academy of Sciences (SY29064). **These authors contributed equally to this work. ***Corresponding author. Tel: 86-755-86392210, E-mail: lt.cai@siat.ac.cn Received: June 14, 2013 Accepted: September 23, 2013



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  本文關鍵詞：吲哚菁綠納米顆粒在癌癥診斷和治療中的應用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。