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hTERT pre-mRNA選擇性剪接在調(diào)控膠質(zhì)瘤端粒酶活性中作用的研究

發(fā)布時(shí)間:2025-07-07 06:48
  研究目的:端粒是控制細(xì)胞增殖與衰老凋亡的生物鐘,分化成熟的正常人體細(xì)胞不表達(dá)端粒酶,因次端粒隨細(xì)胞分離次數(shù)增加逐漸縮短。端粒酶異常再表達(dá)及活化與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān),約90%以上惡性腫瘤有端粒酶再表達(dá)及活化。人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)是人端粒酶的催化亞單位及決定其活性的關(guān)鍵因素。hTERT對端粒酶活性的調(diào)控分為轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控和hTERT pre-mRNA選擇性剪接調(diào)控,即轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控。α和β兩個(gè)位點(diǎn)的缺失是目前hTERT pre-mRNA剪接調(diào)控中研究較多的位點(diǎn)。hTERT pre-mRNA序列上存在著外顯子剪接增強(qiáng)子(ESE)序列,反義寡核苷酸與之相結(jié)合可誘導(dǎo)外顯子跳躍,改變選擇性剪接模式。本研究應(yīng)用反義寡核苷酸與hTERT pre-mRNA中的外顯子剪接增強(qiáng)子結(jié)合,調(diào)控其剪接模式,減少全長型hTERT mRNA的表達(dá),抑制端粒酶活性,從而影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲。旨在探討hTERT pre-mRNA的選擇性剪接對端粒酶活性的調(diào)節(jié)作用,為新一代端粒酶抑制劑研發(fā)提供新思路及參考依據(jù)。研究方法:第一部分:以膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本為研究對象,采用RT-PCR方法檢測hTER...

【文章頁數(shù)】:125 頁

【學(xué)位級別】:博士

【部分圖文】:

圖1選擇性剪接的種類和方式,產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)產(chǎn)物

圖1選擇性剪接的種類和方式,產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)產(chǎn)物

選擇性剪接(alternative?splicing)又被稱為可變剪接或變位剪接,是指真核細(xì)??胞中基因轉(zhuǎn)錄形成的初始mRNA?(pre-mRNA),通過不同剪接方式產(chǎn)生不同拼接??形式的成熟mRNA剪接變異體(alternative?splicing?variants,ASVs....


圖2?hTERT?pre-mRNA選擇性剪接模式圖

圖2?hTERT?pre-mRNA選擇性剪接模式圖

各種hTERT?ASVs的作用和功能尚不十分清楚。a缺失(-a)?hTERT?ASV??缺失外顯子6中的36個(gè)核巧酸;P缺失(-P)?hTERT?ASV缺失了全部外顯子7??和全部外顯子8的182個(gè)核巧酸(a和P缺失位點(diǎn)如圖2所示);Y缺失hTERT??ASV缺失了外顯子11中的....


圖3端粒酶抑制劑GRNl抗L的化學(xué)結(jié)構(gòu)??3.外顯子跳躍(Exon-skipping)技術(shù)及其應(yīng)用:??與外顯子增強(qiáng)子(exon?splicing?enhancer,?ESE)序列互補(bǔ)的反義寡核昔酸??

圖3端粒酶抑制劑GRNl抗L的化學(xué)結(jié)構(gòu)??3.外顯子跳躍(Exon-skipping)技術(shù)及其應(yīng)用:??與外顯子增強(qiáng)子(exon?splicing?enhancer,?ESE)序列互補(bǔ)的反義寡核昔酸??

端粒酶抑制劑GRN163L通過特異性與端粒酶模板RNA活性部位結(jié)合抑制??端粒酶活性,現(xiàn)在己經(jīng)進(jìn)入了?I/II期臨床試驗(yàn)階段。臨床前研究表明,GRN163L??的體內(nèi)端粒酶活性抑制率可達(dá)到50-75%,?GRN163L的化學(xué)結(jié)構(gòu)詳見圖3。盡管??在某些惡性腫瘤患者用GRN163L....


圖4反義寡棱脊酸(AO)調(diào)控選擇性剪接外顯子跳躍(exon?skipping)的原理

圖4反義寡棱脊酸(AO)調(diào)控選擇性剪接外顯子跳躍(exon?skipping)的原理

(antisense?oligonucleotide,?AO),可W改變轉(zhuǎn)錄后pre-m民NA的選擇性剪接位點(diǎn)的??使用,從而改變剪接?私閷(dǎo)外顯子跳躍。AO調(diào)控選擇性剪接外顯子跳躍的??原理如圖4所示。它是一種新的基因治療技術(shù),已經(jīng)應(yīng)用在臨床試驗(yàn)中治療杜巧??肌營養(yǎng)不良(DMD....



本文編號:4056672

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