發(fā)布時(shí)間：2018-05-10 09:48

  本文選題：HIV聯(lián)合抗病毒治療 + 病毒抑制失敗　； 參考：《中國疾病預(yù)防控制中心》2016年碩士論文

【摘要】：研究背景自2003年我國開展免費(fèi)抗病毒治療項(xiàng)目(NationalFreeAntiretroviralTreatment Program,NFATP)以來,已覆蓋超過70%的HIV感染者,HIV感染者發(fā)病率及病死率均明顯下降。但是,隨著治療時(shí)間的延長,部分HIV感染者會(huì)出現(xiàn)耐藥突變,導(dǎo)致治療失敗,進(jìn)而嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和存活時(shí)間。隨著我國接受ART治療的HIV感染者逐年增多,HIV耐藥性的問題日益突出,迫切需要尋找合適的解決方法。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)有效降低HIV感染者發(fā)病率和死亡率的前提是嚴(yán)格的服藥依從性,當(dāng)依從性不佳時(shí),患者體內(nèi)的藥物濃度不足,可能會(huì)引起HIV毒株出現(xiàn)耐藥突變,進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗。因此,對于接受抗病毒治療的感染者的服藥依從性進(jìn)行準(zhǔn)確評估對預(yù)測病毒學(xué)治療效果,監(jiān)測疾病進(jìn)展和死亡發(fā)生都至關(guān)重要。目前常用于對抗病毒治療方案的服藥依從性的評估方法不能提供客觀的依從性結(jié)果或者僅能反映最近1-2周的服藥依從性情況,相比之下,應(yīng)用頭發(fā)內(nèi)藥物濃度進(jìn)行評估可以提供更客觀的并且較為長期的服藥依從性情況,在預(yù)測病毒抑制結(jié)果中更有意義。由于目前拉米夫定(3TC)已經(jīng)包括在推薦使用的國家免費(fèi)的一線和二線治療方案中,成為國內(nèi)免費(fèi)抗病毒治療中廣范使用的藥物之一,因此通過評估3TC服藥情況可以客觀了解目前接受治療的患者的服藥情況。研究目的1、了解目前國內(nèi)接受治療的人群中HIV毒株的耐藥突變特征；2、了解目前國內(nèi)HIV流行較嚴(yán)重的省份接受抗病毒治療的感染者的病毒抑制和耐藥情況；探索影響病毒抑制失敗和耐藥發(fā)生的因素,進(jìn)而提出提高病毒抑制率及降低耐藥發(fā)生率的可行措施；3、建立頭發(fā)中拉米夫定(3TC)藥物濃度的檢測方法；應(yīng)用發(fā)藥濃度這一生物學(xué)指標(biāo)評估患者近一個(gè)月的服藥依從性,對比發(fā)藥指標(biāo)與自我報(bào)告依從性指標(biāo)的一致性。研究結(jié)果第一部分通過對一例特殊樣本的序列分析發(fā)現(xiàn),此患者對NRTIs和NNRTIs類藥物均耐藥,具體耐藥位點(diǎn)為：M184V, V106M,V179E,F227FL,對拉米夫定(3TC),依非韋侖(EFV),奈韋拉平(NVP)等藥物均高度耐藥。近全長序列分析發(fā)現(xiàn)此患者體內(nèi)毒株為重組毒株,由CRF01_AE,B和C亞型重組而成。重組片段來源分析表明,CRF01_AE片段主要來自于CRF01_AE亞型中的第四流行亞簇,該流行簇主要流行于北方MSM人群,插入的B亞型片段主要是歐美B亞型毒株,C亞型片段可能來源于我國1998年在吸毒人群中分離到的毒株片段。第二部分在“十二五”國家傳染病科技重大專項(xiàng)支持下,2013年在河南、安徽、新疆、浙江和云南五個(gè)地區(qū)共調(diào)查2779人,2014年隨訪到2509人,隨訪率為90.3%;男性調(diào)查對象占60.3%,70.9%為漢族,53.6%文化程度為初中及以下,農(nóng)民占57.4%,傳播途徑以血液傳播為主。2013年調(diào)查時(shí),病毒抑制失敗率為14.4%(有399例病毒載量高于1000拷貝/m1),2014年隨訪時(shí),病毒抑制失敗率為10.5%(有264例病毒病毒載量高于1000拷貝/m1)。多因素logistic回歸模型顯示：年齡≥40歲；教育程度初中及以下；職業(yè)非農(nóng)；治療前CD4計(jì)數(shù)大于等于200個(gè)/mm3；最近一個(gè)月停服藥物；最近一個(gè)月漏服藥物；開始治療時(shí)間在2008年以后；2014年調(diào)查時(shí)CD4計(jì)數(shù)小于200個(gè)/mm3；2014年調(diào)查時(shí)正在使用二線治療方案,以上變量與病毒抑制失敗有關(guān)。針對其中2013年調(diào)查時(shí)未出現(xiàn)耐藥突變,并在2014年隨訪到的2335名患者,有59人在2014年隨訪時(shí)出現(xiàn)了耐藥突變,耐藥發(fā)生率為2.3/100人年。多因素生存分析模型中最終模型顯示與耐藥發(fā)生有關(guān)的因素有：最近一個(gè)月藥物漏服(AHR=2.6；95％CI:1.3-5.4；p0-01)；最近一個(gè)月按時(shí)服藥比例90％(AHR:2.2；95％CI:1.0-4.8；p=0.04)；2013年調(diào)查時(shí)CD4計(jì)數(shù)(相比0-199個(gè)/mm3,200-349個(gè)/mm3,AHR=0.6；95％Cl:0.3-1.2；p=0.17:≥350個(gè)/mm3,AHR=0.3；95％CI:0.1-0.5；p0.01)；2013年調(diào)查時(shí)病毒載量1000copies/ml(AHR=0.4； 95％CI:0.2-0.7；p0.01).第三部分針對頭發(fā)中藥物濃度檢測研究,共納入287名來自浙江,河南,安徽地區(qū)接受12個(gè)月以上抗病毒治療的患者,其平均年齡44.9±10.2歲,52.6%為男性,76%為已婚,教育程度為高中及以上的招募者占19.5%,68.3%為農(nóng)民。研究對象的兩個(gè)主要感染途徑為商業(yè)賣血和性傳播,分別占70.7%和25.8%。287名研究對象的中位治療時(shí)間為87.4±39.2個(gè)月。287名患者中有79人(27.5%)病毒抑制失敗,其中40人(13.9%)有耐藥突變。通過Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較病毒抑制組,病毒抑制失敗且不耐藥組和耐藥組的平均發(fā)藥濃度,發(fā)現(xiàn)頭發(fā)3TC濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在287名研究對象中,共有79人病毒抑制失敗。多因素Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)治療前CD4計(jì)數(shù)和頭發(fā)內(nèi)3TC濃度是病毒抑制失敗的影響因素,頭發(fā)內(nèi)3TC濃度260ng/g是導(dǎo)致病毒抑制失敗的危險(xiǎn)因素(AOR=11.5,p0.01)。在79名病毒抑制失敗(病毒載量≥1000copies/ml)研究對象中根據(jù)ROC曲線最佳工作點(diǎn)選取原則確定預(yù)測耐藥結(jié)果的閾值為180ng/g,相應(yīng)靈敏度,特異度,陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別是70.0%,74.4%,73.7%和70.7%。在247名不耐藥的人群中通過ROC曲線確定預(yù)測病毒抑制結(jié)果的閾值,最佳cut-off值為260ng/g,相應(yīng)的靈敏度,特異度,陽性預(yù)測值,陰性預(yù)測值分別為76.9%,89.9%,58.8%,95.4%；在不耐藥人群中,自我報(bào)告依從性的靈敏度和特異度均低于發(fā)藥指標(biāo)。為了進(jìn)一步了解影響發(fā)藥指標(biāo)與病毒抑制結(jié)果關(guān)系的因素,我們對不耐藥患者進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),采樣時(shí)的CD4水平、初始治療方案和目前治療方案均會(huì)影響發(fā)藥指標(biāo)的結(jié)果。同時(shí)評估自我報(bào)告問卷依從性在判斷耐藥結(jié)果時(shí)的靈敏度和特異度發(fā)現(xiàn),雖然3TC發(fā)藥濃度靈敏度低于依從性問卷,但是特異度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依從性問卷,并且約登指數(shù)更高,說明發(fā)藥濃度指標(biāo)更為可靠。我們使用分層分析探索頭發(fā)中3TC濃度與耐藥結(jié)果關(guān)系的影響因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在初始治療時(shí)使用3TC的人群中頭發(fā)3TC濃度指標(biāo)預(yù)測耐藥結(jié)果時(shí)特異度更高(87.5%vs.57.3%,p=0.03)。研究結(jié)論目前我國治療人群中耐藥情況嚴(yán)峻,出現(xiàn)復(fù)雜的多重耐藥毒株。在對重點(diǎn)監(jiān)測地區(qū)接受治療的人群病毒抑制失敗的影響因素分析中發(fā)現(xiàn),教育程度低和使用二線藥物治療均是導(dǎo)致病毒抑制失敗的危險(xiǎn)因素,開始治療前基線CD4水平越高病毒抑制失敗危險(xiǎn)性越大；其次,本研究發(fā)現(xiàn)目前我國耐藥率仍較高,主要以非核苷類藥物耐藥為主,調(diào)查基線的病毒載量和CD4水平影響耐藥發(fā)生的結(jié)果；最近一個(gè)月的服藥依從性仍然是目前影響抗病毒治療結(jié)果的重要因素。通過頭發(fā)藥物濃度檢測和傳統(tǒng)依從性問卷調(diào)查的對比,我們發(fā)現(xiàn),使用頭發(fā)藥物濃度評估服藥依從性更為可靠。本研究建立了評估患者服藥依從性的新的方法,進(jìn)而為我國今后抗病毒治療的擴(kuò)大開展,遏制耐藥株的流行提供參考。
[Abstract]:It is important to assess the effect of anti - retroviral therapy ( HAART ) and to monitor disease progression and mortality .
2 . To understand the virus inhibition and drug resistance of those infected with antiviral therapy in the provinces with higher HIV prevalence .
To explore the factors which affect the failure of virus inhibition and the occurrence of drug resistance , and then put forward feasible measures to improve the inhibition rate of virus and reduce the incidence of drug resistance ;
3 , establishing a method for detecting the concentration of lamivudine ( 3TC ) in hair ;
In the first part of the study , there were 2779 strains isolated from drug users in Henan , Anhui , Xinjiang , Zhejiang and Yunnan . The results showed that CRF01 _ AE was mainly originated from MSM in North China .
The level of education is lower and lower ;
Non - agricultural occupation ;
CD4 counts greater than or equal to 200 / mm3 before treatment ;
The drug was stopped in the last month ;
Drug delivery for the last month ;
Start treatment time after 2008 ;
The number of CD4 counts was less than 200 / mm3 at the time of the 2014 survey ;
Two - line treatment protocols were in use in the 2014 survey , and the above variables were related to viral suppression failure . In 2013 , there were no drug - resistant mutations at the time of follow - up , and 59 out of the 2335 patients followed up in 2014 , with a drug - resistant mutation rate of 2.3 / 100 in the multi - factor survival analysis model . The final model in the multi - factor survival analysis model showed the factors related to the occurrence of drug resistance : recent months of drug leakage ( AHR = 2.6 ;
95 % CI : 1.3 - 5.4 ;
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本文編號：1868822