發(fā)布時間：2018-05-10 06:26

  本文選題：骨質(zhì)疏松 + Rictor��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：一前言骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是以骨質(zhì)量丟失、骨組織微觀結(jié)構(gòu)退變致使骨脆性增加并易于發(fā)生骨折為特征的代謝性骨病。目前,我國有近1億骨質(zhì)疏松癥患者,居世界首位。由于骨質(zhì)疏松引起的各種脆性骨折是導(dǎo)致老年人病殘和死亡的重要原因,骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為嚴(yán)重危害公眾健康的社會問題。在女性絕經(jīng)后,由于雌激素缺乏有一個快速的骨丟失過程,即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。此外,男、女性均有相對緩慢、與年齡增加相伴的骨丟失,即增齡性骨丟失。60歲以后增齡性骨丟失將更加明顯,并常出現(xiàn)臨床癥狀,稱之為老年性骨質(zhì)疏松。這兩者都屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松,占骨質(zhì)疏松的85-90%。目前,多數(shù)研究集中在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,對老年性骨質(zhì)疏松的了解相對缺乏,發(fā)病機(jī)制也不清楚。伴隨著我國步入老齡社會,老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率已呈現(xiàn)逐年升高的趨勢,尤其在人口密集、老齡化明顯的華南地區(qū)。深入探索增齡性骨丟失與老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制,尋找有效的防治方案是目前亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。老年性骨質(zhì)疏松癥是機(jī)體自然衰退、老化過程的組成部分,其發(fā)病與衰老、雌激素缺乏、遺傳、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、物理等因素相關(guān),其中衰老是引起增齡性骨丟失與老年性骨質(zhì)疏松的決定性因素。雌激素缺乏曾被認(rèn)為是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與老年性骨質(zhì)疏松共同的、最主要的原因,但最近觀點(diǎn)認(rèn)為:衰老與活性氧(reactive oxygen species,ROS)是導(dǎo)致骨丟失與骨質(zhì)疏松的直接原因;雌激素缺乏通過增加ROS與氧化應(yīng)激,進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn),ROS一方面可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化與骨吸收功能,另一方面可能抑制成骨細(xì)胞及其骨形成作用,引進(jìn)增齡性骨丟失。但ROS抑制骨形成,引起老年骨質(zhì)疏松的的分子機(jī)制尚未完全闡明。老年性骨質(zhì)疏松的主要特征表現(xiàn)為骨量丟失合并骨轉(zhuǎn)換的減慢,并出現(xiàn)骨髓脂肪累積,骨髓中的脂肪細(xì)胞與松質(zhì)骨的骨量成反比。研究表明,隨年齡增加,骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stroma cell,BMSC)向脂肪細(xì)胞分化增多,向成骨細(xì)胞分化減少,成骨細(xì)胞壽命縮短,凋亡增加,從而導(dǎo)致骨形成不足。同時,破骨細(xì)胞的骨吸收繼續(xù)維持高水平。兩者共同作用,引起骨量丟失。對于老年骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制,目前多數(shù)研究集中在探討控制老年后BMSC由成骨分化轉(zhuǎn)向脂肪分化的開關(guān)分子。然而,成骨細(xì)胞前體在骨表面的黏附、成骨細(xì)胞的功能及其凋亡對維持有功能的成骨細(xì)胞數(shù)量及骨形成也起關(guān)鍵作用。深入研究這些過程的分子機(jī)理對于闡明增齡性骨丟失與老年性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制,并為其提供防治新靶點(diǎn)有重要意義。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(the mechanistic target of Rapamycin,mTOR)是整合細(xì)胞內(nèi)外各種信號調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與代謝的中心信號分子。mTOR在細(xì)胞內(nèi)與其他蛋白質(zhì)形成復(fù)合物才具有活性。目前發(fā)現(xiàn)有兩種不同的mTOR復(fù)合物:mTORC1(mTOR complex 1)和 mTORC2。mTORC1 由 mTOR、Raptor、mLST8和 PRAS40 組成。mTORC2 包括 mTOR、mLST8、Rictor、PRR5 和 mSin1,mTORC2在磷酸化并激活A(yù)kt(S473)中起關(guān)鍵作用,并在細(xì)胞存活、細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)與運(yùn)動中起調(diào)節(jié)作用,但其活化機(jī)制尚不清楚。有報道中Rictor可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞骨架重組和BMSC的成骨分化,但Rictor/mTORC2老年骨質(zhì)疏松病理發(fā)生中的作用及其調(diào)控機(jī)制尚未見報道。因此,本文通過成骨細(xì)胞特異Rictor/mTOR2及自然衰老的骨質(zhì)疏松小鼠與細(xì)胞模型,從分子、細(xì)胞與整體水平探討Rictor/mTORC2在老年骨質(zhì)疏松中的作用及其上下游調(diào)節(jié)機(jī)制,為增齡性骨丟失與老年性骨質(zhì)疏松病理發(fā)生提供分子機(jī)制,為其治療提供新策略與新靶點(diǎn)。二目的本課題主要研究了以下內(nèi)容:1老年性骨質(zhì)疏松中Rictor表達(dá)及活性變化,并隨著年齡增長對成骨細(xì)胞的黏附能力的影響;2通過成骨細(xì)胞特異敲除Rictor,闡明成骨細(xì)胞中Rictor的生理功能及其在老年骨質(zhì)疏松發(fā)生中的作用;3探討老年骨質(zhì)疏松發(fā)生中Rictor的上下游調(diào)控機(jī)制。三材料方法1年齡增長對成骨細(xì)胞的分化、貼壁能力和功能研究。由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心購買12只C57/B6小鼠,分為16M組(16個月)和3M組(3個月)各6只,取其股骨固定,microCT檢測其骨密度,分析其股骨遠(yuǎn)端松質(zhì)骨的骨參數(shù)。進(jìn)行HE染色、Trap染色、骨鈣素(osteocalcin OC)免疫組織化學(xué)染色檢測成骨細(xì)胞,對組織切片中的脂滴、破骨細(xì)胞、和成骨細(xì)胞計數(shù)分析。另取16M組和3M組小鼠的股骨做掃描電鏡。取原代16M組和3M組小鼠的原代成骨細(xì)胞培養(yǎng),鑒定細(xì)胞的黏附能力、細(xì)胞的分化能力、細(xì)胞的增殖情況和凋亡檢測。2 Rictor及其下游功能分子在老年成骨細(xì)胞中表達(dá)檢測。裂解16M組和3M組的小鼠的頭蓋骨或股骨,通過用免疫印跡法做檢測其下游功能分子的變化。取兩組小鼠的其他臟器組織裂解液做免疫印跡檢測,與骨組織做對比。3成骨細(xì)胞特異敲除Rictor的老年骨質(zhì)疏松表型鑒定。用Cre-loxp系統(tǒng)繁殖成骨細(xì)胞特異敲除Rictor的小鼠。用PCR鑒定基因型,取2個月和6個月的敲除小鼠和對照,取材用免疫印跡法和免疫組織化學(xué)鑒定骨組織的敲除效果,microCT分析骨量。進(jìn)行Trap染色、TUNEL檢測和PCNA免疫組織化學(xué)染色,對組織切片中的脂滴、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、凋亡和增殖細(xì)胞數(shù)計數(shù)分析。掃描電鏡觀察松質(zhì)骨的骨小梁表面情況和成骨細(xì)胞形態(tài)變化。4 Rictor對成骨細(xì)胞的分化、黏附與存活的影響。取原代Rictor-KO(OSX-cre陽性的Rictor-loxp純合子基因型小鼠)和WT(OSX-cre陰性的Rictor-loxp純合子基因型小鼠)的原代頭蓋骨的成骨細(xì)胞,加成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基誘導(dǎo),檢測其分化能力、細(xì)胞的增殖,檢測凋亡蛋白,、細(xì)胞的黏附能力。對細(xì)胞骨架和樁蛋白(Paxillin)采用免疫熒光共定位檢測,觀察細(xì)胞骨架變化。并用免疫印跡檢測功能蛋白的變化。5成骨細(xì)胞中miR-218對Rictor的靶向作用取16M組和3M組的C57/B6小鼠骨組織提總RNA檢測Rictor的mRNA水平變化。用成骨細(xì)胞系MG63轉(zhuǎn)染miR-218 inhibitor及mimics檢測Rictor表達(dá)。構(gòu)建miR-218質(zhì)粒并轉(zhuǎn)染細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1,通過luciferase檢測其與Rictor的相互作用。構(gòu)建miR-218突變體進(jìn)一步驗(yàn)證。6 miR-218在老年成骨細(xì)胞中靶向Rictor,及其對成骨細(xì)胞黏附和存活的影響細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1轉(zhuǎn)染miR-218 inhibitor及mimics后,檢測細(xì)胞的黏附能力和細(xì)胞的Rictor下游功能蛋白變化。細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1轉(zhuǎn)染miR-218 mimics并過表達(dá)Rictor,檢測細(xì)胞的黏附能力和凋亡蛋白變化。MG63或MC3T3-E1轉(zhuǎn)染miR-218 inhibitor并siRNA干擾Rictor,檢測細(xì)胞的黏附能力和凋亡蛋白變化。7活性氧抑制劑對老年骨質(zhì)疏松發(fā)生中miR-218及Rictor的影響將20只6個月大的C57/B6小鼠隨機(jī)分為兩組,每組10只,實(shí)驗(yàn)組在飲用水含活性氧抑制劑乙酰半胱氨酸(NAC)2mg/ml,對照組自由飲食,處理3個月。取骨組織提取總RNA,檢測miR-218及活性氧的變化,microCT檢測骨量差異,對組織切片中的脂滴、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、凋亡和增殖細(xì)胞數(shù)計數(shù)分析。四結(jié)果1小鼠成骨細(xì)胞的分化、黏附能力隨年齡增長下降,成骨細(xì)胞數(shù)量減少。與3M組的小鼠相比較,16M組小鼠骨小梁數(shù)量較少,BMD明顯下降,隨著年齡增長骨丟失嚴(yán)重。OCN組化染色表明成骨細(xì)胞數(shù)量減少,而HE染色16M組脂滴空泡明顯增加,年齡增加細(xì)胞向成骨分化減少,成脂分化增加。Trap染色16M組的破骨細(xì)胞數(shù)量是減少的。體外實(shí)驗(yàn),16M組的原代成骨細(xì)胞分化受到抑制,細(xì)胞的增殖也比較慢,凋亡蛋白cleaved-PARP表達(dá)增加,凋亡增加。掃描電鏡看到16M組骨小梁變細(xì),骨小梁表面貼壁細(xì)胞數(shù)量減少,骨基質(zhì)有損傷,并且有大量細(xì)胞印跡留下。老年鼠成骨細(xì)胞數(shù)量顯著減少,并且凋亡的成骨細(xì)胞增加。2 Rictor及其下游功能分子在老年成骨細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào)。3M組和16M組的骨組織Rictor的表達(dá)量結(jié)果表明,Rictor在16M組下調(diào)顯著。但在16M組其他臟器的蛋白裂解液中未見到明顯的下調(diào)趨勢,表明Rictor特異性的在老年骨組織下調(diào)。并且在骨組織中其下游功能蛋白p-Akt(S473)磷酸化被抑制,Paxillin表達(dá)下降,cleaved-PARP表達(dá)量增加。3成骨細(xì)胞特異敲除Rictor促進(jìn)小鼠老年骨質(zhì)疏松發(fā)生。用Cre-Loxp系統(tǒng)構(gòu)建成骨細(xì)胞特異性敲除Rictor小鼠,繁殖出OSX-cre,Rictorfl/fl(Rictor-KO)和Rictorfl/fl(WT)。表型檢測表明敲除鼠雖然在2個月時與WT并沒有明顯的差異,但是在6個月大時有明顯的骨丟失,骨小梁數(shù)量減少,骨密度降低與WT組有顯著差異,出現(xiàn)骨質(zhì)疏松表型。成骨細(xì)胞數(shù)量也急劇的減少。對成骨細(xì)胞減少原因進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn):1敲除鼠PCNA染色陽性細(xì)胞數(shù)量減少,2 TUNEL檢測表明敲除鼠凋亡細(xì)胞數(shù)量增加。通過掃描電鏡發(fā)現(xiàn)敲除組骨小梁變細(xì),高倍鏡下黏附細(xì)胞數(shù)較少,并且有大量細(xì)胞印跡留下。成骨細(xì)胞特異敲除Rictor小鼠在6個月大就出現(xiàn)原發(fā)性的骨質(zhì)疏松表型。4 Rictor-KO小鼠的原代成骨細(xì)胞的分化受到抑制、成骨細(xì)胞黏附能力下降并且凋亡增加。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)Rictor-KO原代細(xì)胞成骨分化,堿性磷酸酶染色表明成骨分化受到明顯抑制,細(xì)胞的黏附能力也顯著下降,血清饑餓時細(xì)胞凋亡增加。檢測Rictor其下游與細(xì)胞存活相關(guān)的蛋白Akt(S473)磷酸化水平降低、細(xì)胞黏附能力相關(guān)的Paxillin表達(dá)水平下降,細(xì)胞的凋亡蛋白cleaved-PARP表達(dá)量反而上升。Rictor-KO小鼠骨質(zhì)疏松的原因主要是成骨分化能力下降,成骨細(xì)胞的黏附能力下降,細(xì)胞的凋亡增加,導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量急劇減少,骨丟失增加。Rictor-KO小鼠骨質(zhì)疏松表型與老年骨質(zhì)疏松的成骨細(xì)胞的減少原因一致。5 miR-218在成骨細(xì)胞中靶向Rictor,抑制Rictor蛋白質(zhì)表達(dá)。在16M組的C57小鼠中Rictor的mRNA水平變化不明顯,但是蛋白水平明顯下降。經(jīng)生物信息學(xué)分析及初步的篩選,確定miR-218可以靶向Rictor。體外驗(yàn)證采用細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1,轉(zhuǎn)染miR-218 inhibitor時Rictor表達(dá)升高。轉(zhuǎn)染miR-218 mimics時Rictor表達(dá)下調(diào),凋亡蛋白升高。Luciferase結(jié)果表明miR-218可以使Rictor表達(dá)下調(diào),且相互作用明顯。6 miR-218通過靶向Rictor,抑制成骨細(xì)胞黏附和存活。QPCR結(jié)果顯示miR-218在老年鼠骨組織中有明顯增加。體外驗(yàn)證,細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1 轉(zhuǎn)染miR-218 mimics,Rictor其下游功能蛋白p-Akt(S473)磷酸水平下降、Paxillin表達(dá)量降低,cleaved-PARP表達(dá)量增加。當(dāng)miR-218與Rictor過表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染時,miR-218對Rictor的下游蛋白無影響。相反的,細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1 轉(zhuǎn)染miR-218 inhibitor,Rictor下游蛋白Akt(S473)磷酸化水平、Paxillin表達(dá)量上調(diào)。miR-218 inhibitor與si-Rictor共轉(zhuǎn)染,Rictor下游蛋白p-Akt(S473)磷酸化水平、Paxillin表達(dá)量下調(diào)。以上結(jié)果表明,成骨細(xì)胞中miR-218通過負(fù)調(diào)控Rictor表達(dá),促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。7活性氧上調(diào)miR-218的表達(dá),引起Rictor下調(diào)與骨質(zhì)疏松發(fā)生。體外實(shí)驗(yàn)H2O2刺激成骨細(xì)胞系MG63或MC3T3-E1使miR-218上調(diào)。在體的活性氧抑制劑NAC處理后的小鼠與對照組相比骨密度較高,并且組織切片成骨細(xì)胞數(shù)量增加,活性氧抑制劑處理組的miR-218下調(diào)顯著,Rictor表達(dá)明顯上調(diào)。在體與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明活性氧可以上調(diào)miR-218的表達(dá),促進(jìn)骨細(xì)胞的凋亡和抑制分化,最終減少成骨細(xì)胞的數(shù)量。五結(jié)論本文利用基因敲除小鼠與細(xì)胞模型,探討了 Rictor/mTORC2信號通路在老年骨質(zhì)疏松發(fā)生中的作用及其上下游調(diào)節(jié)機(jī)制,得出以下主要結(jié)論:(1)成骨細(xì)胞的黏附能力下降,凋亡增加,導(dǎo)致有功能的成骨細(xì)胞數(shù)量和骨形成能力下降是老年骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要細(xì)胞學(xué)機(jī)制之一。(2)老年退行性骨質(zhì)疏松發(fā)生中Rictor下調(diào)與成骨細(xì)胞黏附能力下降和凋亡增加有關(guān)。(3)成骨細(xì)胞特異敲除Rictor后小鼠成骨細(xì)胞黏附能力也下降,凋亡增加,并促進(jìn)老年骨質(zhì)疏松發(fā)生。(4)miR-218可直接靶向并下調(diào)Rictor表達(dá),進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞黏附、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡。.(5)ROS可上調(diào)成骨細(xì)胞miR-218,導(dǎo)致Rictor表達(dá)下調(diào),降低成骨細(xì)胞黏附能力并促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡,抗氧化劑NAC可逆轉(zhuǎn)這些變化并延緩小鼠老年骨質(zhì)疏松發(fā)生。因此,本研究不僅證實(shí)Rictor/mTORC2信號的下調(diào)是老年骨質(zhì)疏松病理發(fā)生的重要機(jī)制之一,而且建立了 ROS與miR-218、Rictor/mTORC2和老年骨質(zhì)疏松之間聯(lián)系,闡明了 ROS通過miR-218、Rictor/mTORC2抑制成骨細(xì)胞黏附、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡,從而引起老年骨質(zhì)疏松這一新的機(jī)制。本研究可為骨代謝調(diào)節(jié)提供了新觀點(diǎn),為老年骨質(zhì)疏松防治提供新思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R580

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本文編號：1868191