發(fā)布時間：2016-10-20 10:38

  本文關(guān)鍵詞：GFAP介導自噬在抑郁癥疾病中的初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《重慶醫(yī)科大學》 2014年

GFAP介導自噬在抑郁癥疾病中的初步研究

劉成宇  

【摘要】：抑郁癥是最常見的精神疾病之一，影響全球約16%人口的生活和生存狀態(tài)，并且近年來全球范圍的發(fā)病率逐漸上升。然而，抑郁癥的病因和發(fā)病機制至今尚不明確。抑郁癥患者與抑郁癥動物的研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細胞（Astrocyte，Ast）不同程度的生理功能障礙直接影響抑郁癥的發(fā)病，但是Ast在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中的具體分子機制目前尚不清楚。 GFAP是Ast細胞的生物學標志蛋白。大量研究表明，GFAP參與Ast的多種生物學功能，，如維護血腦屏障、突觸可塑性、細胞增殖、以及調(diào)節(jié)囊泡及溶酶體在Ast內(nèi)的轉(zhuǎn)運等。抑郁癥患者腦皮層邊緣系統(tǒng)和海馬等關(guān)鍵腦區(qū)中GFAP蛋白水平的降低可能是導致Ast和神經(jīng)元凋亡、以及腦部特定環(huán)路改變的關(guān)鍵原因。并且GFAP可以通過血腦屏障，從腦中進入血液循環(huán)，因此GFAP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周血液中蛋白水平的變化可以反應(yīng)神經(jīng)退行性疾病中Ast的損傷程度。目前，GFAP已成為抑郁癥疾病發(fā)生、發(fā)展和治療的新靶點被廣泛關(guān)注。 本論文應(yīng)用分子生物學方法檢測臨床重型抑郁患者和抑郁癥大鼠血漿中GFAP蛋白的含量。以抑郁癥SD大鼠為實驗對象，研究慢性應(yīng)激壓力引起的抑郁癥的病理與分子機制。并以星形膠質(zhì)瘤細胞U251作為體外細胞模型來研究敲除GFAP的表達對細胞內(nèi)自噬通路的調(diào)控作用。本論文通過蛋白質(zhì)免疫印跡、免疫組織化學染色、聚合酶鏈式反應(yīng)等手段，從分子水平、細胞水平和病理水平研究了Ast中特異性標志蛋白GFAP在抑郁癥疾病發(fā)生發(fā)展過程的分子機理。 本論文研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未用藥的抑郁癥患者血漿中GFAP蛋白水平顯著性升高；與之相應(yīng)的是抑郁模型大鼠血漿中GFAP蛋白水平也顯著性升高。同時，在抑郁模型大鼠前額葉皮層腦區(qū)中，GFAP的分子水平表達顯著性降低；自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ與Atg7表達顯著性升高，Atg3表達顯著性降低。同時信號轉(zhuǎn)導分子p-STAT（3Tyr）和NF-B-p65的表達水平顯著性升高；信號通路中關(guān)鍵調(diào)控分子AKT、mTOR的磷酸化水平顯著性降低。此外，抑郁癥大鼠前額葉皮層中多巴胺能信號通路的關(guān)鍵調(diào)控分子DJ-1、PINK1、SYN-1等也被激活。另外，本論文通過小分子RNA干擾（Small interfering RNA，siRNA）技術(shù)特異性抑制星形膠質(zhì)瘤細胞U251中GFAP表達，發(fā)現(xiàn)敲除GFAP能抑制AKT、ERK和mTOR信號分子的激活。U251細胞中敲除GFAP可以顯著性的升高自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Atg3、Atg7、Atg12的表達，但對細胞凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2和Caspase3的表達無明顯影響。此外，U251細胞中抑制GFAP表達對多巴胺能蛋白信號分子也產(chǎn)生影響。因此，我們推斷GFAP作為一個關(guān)鍵的調(diào)控因子在抑郁癥的發(fā)病過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.4
【目錄】：

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