發(fā)布時(shí)間：2020-11-14 00:22

　　 胰島β細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺失是T2D(type 2 diabetes,2型糖尿病)發(fā)生的重要因素,其機(jī)制非常復(fù)雜,受到大量分子動(dòng)態(tài)調(diào)控。目前已報(bào)道有多種事件與該過(guò)程相關(guān),如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress)、氧化應(yīng)激(oxidative stress)、炎癥通路激活及AS(alternative splicing,可變剪切)等,但缺乏系統(tǒng)層面的分析。為了研究胰島衰竭的分子變化過(guò)程,我們選擇了與人類T2D表型非常相似的GK(Goto-Kakizaki)大鼠動(dòng)物模型作為研究對(duì)象。利用RNA-Seq和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),我們對(duì)4到24周不同周齡GK大鼠的胰島組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組定量分析。研究發(fā)現(xiàn)GK大鼠的胰島衰竭過(guò)程呈現(xiàn)出兩個(gè)不同的階段特征:在早期階段(4到6周)胰島細(xì)胞主要代謝類型由有氧氧化磷酸化逐漸轉(zhuǎn)向無(wú)氧糖酵解,并伴隨低水平炎癥反應(yīng)及胰島素合成代償性增加;而隨著疾病發(fā)展,在后期階段(8到24周)胰島組織炎癥反應(yīng)急劇增強(qiáng),同時(shí)β細(xì)胞功能性代償機(jī)制喪失。通過(guò)對(duì)基因表達(dá)水平進(jìn)行時(shí)序分析,我們共發(fā)現(xiàn)了 5551個(gè)DEGs(differential expression genes,差異表達(dá)基因),且其中大部分為首次報(bào)道與T2D相關(guān)。我們相信這些組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于T2D后續(xù)研究和定量分析具有重要參考價(jià)值。此外,我們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)參與胰島β細(xì)胞AS調(diào)控過(guò)程的新蛋白DDX1(DEAD-boxhelicase 1)。通過(guò)RNA-Seq和CLIP-Seq聯(lián)合分析,我們鑒定出了數(shù)百DDX1直接靶向的ASGs(alternative splicing genes,可變剪切基因)。這些基因主要編碼鈣離子結(jié)合蛋白、高電壓門控鈣離子通道和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體,與胰島素分泌密切相關(guān)。抑制INS-1細(xì)胞中的DDX1蛋白表達(dá),可引起細(xì)胞中鈣離子濃度降低且胰島素分泌過(guò)程受損,表明DDX1在胰島β細(xì)胞AS和胰島素分泌過(guò)程中有著重要作用。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R587.1
【部分圖文】：

逐漸加入了進(jìn)來(lái)［４３］，如何進(jìn)行多維度數(shù)據(jù)聯(lián)合分析是現(xiàn)在急需解決的難題，我們需??要定義出能解釋該疾病的最小因子集合，并對(duì)差異進(jìn)行定量描述，這也是目前及未??來(lái)Ｔ２Ｄ精準(zhǔn)醫(yī)療研究的重點(diǎn)［４４］。圖１．２為Ｆｌｏｒｅｚ等最新提出的糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療工作??模型ｐ２］。??ＣＵｎｉｃａｌ－ｂａｓｅｄ?ｃａｔｅｇｏｒｔｅｔ?ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ?ｄａｔａ?Ｏａｔａ－ｄｒｔｖｅｎ?ｃａｔｅｇｏｒｔｅｓ??ＨＭ１ｃ２Ｍ＜９％?Ｃｋｔｔｌｍｙ??ＶＩ—ｉ?蠱魚?＾?￣??Ｉ?？?ｉｎｓｕｌｎ?ｒｅｓ＾ｔｉｎｃｅ??重里?？?０？ｗｎｃｉｒｉｏｎｎａｆｅｏｆ）?＿?Ｃｌｕ？ｌｔｒ３??（Ｗｎｏｎ＾／ｔｒａｎｓａｉｆｔｏｉＫＳ）???ｍ?ＭＭａｂｏｔｏｃｎｉｃｓ?ｐｒａ？ｔ?ＡＴ?Ａｔｔｏｒｗｂｍｙ??ＫＳ?Ａ?？?Ｂｔｏｏｄｍｅｌａｂｏｉａｍｓ?Ｗ??？?Ｔｒｓｓｕ＾－＾ｔｏｆｔｏｔｙ?ｍｅｔａｂｏＭｅ?Ｃｌｕｓｌｔｒ４????ｄｙｎｏｍｃｓ?〇ｃｅｌ／ｌｖｅｉ／??Ｏｕｌｍｉｃｒｏｔｔｏｔ．??Ａ?Ｕｌｔｔｔｙｌｔ?ｂｒｔｗｖｉｏｒｉ??｜｜｜￡?ＨＰ??圖１．２精準(zhǔn)醫(yī)療在糖尿病中的應(yīng)用??示意圖表示如何通過(guò)多維度的生物大數(shù)據(jù)整合來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療在糖尿病中的應(yīng)用，建立新的??疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到更佳有效的治療目的。??６??

凋亡水平明顯較高［６８］。但近期研宄結(jié)果表明，胰島Ｐ細(xì)胞數(shù)量的減少是細(xì)胞新生??（ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、增殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）和調(diào)亡共同影響的結(jié)果［７（）］。其中新生胰島Ｐ細(xì)??胞主要來(lái)自干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化（圖１．５）?［７１］，或其他細(xì)胞轉(zhuǎn)化［７２￣７４］，增殖來(lái)自胰島??Ｐ細(xì)胞的自我復(fù)制，而凋亡則是由細(xì)胞凋亡通路觸發(fā)的細(xì)胞程序性死亡。胰島卩細(xì)胞??新生、增殖和凋亡均受到細(xì)胞內(nèi)外大量的信號(hào)調(diào)控，它們的綜合水平?jīng)Q定了胰島Ｐ??細(xì)胞數(shù)量的多少，Ｅｒｉｃａ?Ｍａｎｅｓｓｏ等利用ＨＩＰ大鼠模型對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行了數(shù)學(xué)分析，??１０??

華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文??過(guò)程依賴于剪切體（ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ）來(lái)執(zhí)行（圖１．６）?［７８］。其中剪切體由５個(gè)ｓｎＲＮＰ，??Ｕｌ、Ｕ２、Ｕ４／Ｕ６、Ｕ５以及近２００個(gè)蛋白質(zhì)共同組成，Ｍａｒｋｕｓ?Ｃ．?Ｗａｈｌ等對(duì)其動(dòng)態(tài)組??裝和工作過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)描述［７９］。順式調(diào)控元件和反式剪切因子的作用關(guān)系被稱為??“剪切密碼”，其綜合作用效果決定了剪切信號(hào)是促進(jìn)還是抑制。具體順式調(diào)控元??件有?ＥＳＥ（ｅｘｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，外顯子剪切增強(qiáng)子）、ＥＳＳ（ｅｘｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｓｉｌｅｎｃｅｒ，??外顯子剪切沉默子）、ＩＳＥ（?ｉｎｔｒｏｎｉｃ?ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，內(nèi)含子剪切增強(qiáng)子）、ＩＳＳ?（ｉｎｔｒｏｎｉｃ??ｓｐｌｉｃｉｎｇ?ｓｉｌｅｎｃｅｒ，內(nèi)含子剪切沉默子），分別對(duì)應(yīng)外顯子或內(nèi)含子可以促進(jìn)或抑制??ＡＳ發(fā)生的區(qū)域。常見的剪切因子有ＳＲ?（ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ，絲氛酸／精氣??酸富集蛋白）和ｈｎＲＮＰ?（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒ?ＲＮＰｓ，核不均一核糖核蛋白）蛋白家??族［８（）］
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;糖尿病新世界2018年第21卷總目錄[J];糖尿病新世界;2018年24期

2 閆華偉;何恩鵬;張鳳;王國(guó)元;韓歡;楊寧濤;;淺談運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病影響的生理學(xué)分析[J];內(nèi)蒙古體育科技;2016年01期

3 ;吃西蘭花或可治療糖尿病[J];心血管病防治知識(shí)(科普版);2017年07期

4 ;更正[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2015年30期

5 宗克強(qiáng);王耀光;;不同運(yùn)動(dòng)間歇時(shí)間對(duì)2型糖尿病大鼠股四頭肌GLUT4含量的影響[J];山西青年;2017年04期

6 蔡曉剛;;防治糖尿病可貼耳豆[J];家庭中醫(yī)藥;2017年10期

7 李端;;十字花科蔬菜或可治療糖尿病[J];中老年保健;2017年08期

8 高嘉彬;羅亮;黃昶荃;;老齡2型糖尿病大鼠維生素D與胰島素抵抗的關(guān)系[J];中國(guó)老年學(xué)雜志;2011年17期

9 陳偉燕;鄭小偉;;糖尿病大鼠海馬神經(jīng)元電壓門控鈉離子通道的研究[J];浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2008年01期

10 楊競(jìng),楊進(jìn),魏新冰,丁華,侯建新;糖神散對(duì)糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變影響的實(shí)驗(yàn)研究[J];山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2001年03期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 鐘雯;2型糖尿病胰島功能衰竭的多組學(xué)研究[D];華中科技大學(xué);2018年

2 方傳明;參芪復(fù)方對(duì)運(yùn)動(dòng)的糖尿病大鼠血糖及骨骼肌影響的研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

3 鐘文;參芪復(fù)方防治糖尿病相關(guān)性肌少癥的作用及機(jī)制研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

4 李爽;AIP1在糖尿病創(chuàng)面愈合分子機(jī)制中的作用及其靶向治療研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

5 張海波;Myocardin基因修飾脂肪干細(xì)胞移植治療糖尿病大鼠ED的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

6 彭麗媛;PGF2α保護(hù)2型糖尿病患者并發(fā)非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

7 曾孝宇;糖尿病相關(guān)干眼患者臨床指標(biāo)及淚液細(xì)胞因子的變化[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

8 郭偉紅;GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)下調(diào)TLR4介導(dǎo)的炎癥通路對(duì)糖尿病大鼠心血管的保護(hù)作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

9 徐志剛;LIF基因修飾人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

10 邢燕;糖尿病腎臟疾病尿MIF排泄水平分析及二甲雙胍的干預(yù)作用[D];山東大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王會(huì)銘;2型糖尿病患者C肽水平與房顫的相關(guān)性研究[D];鄭州大學(xué);2018年

2 彭海英;類似信使核糖核酸的非編碼核糖核酸對(duì)2型糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)嘌呤2X_3受體和降鈣素基因相關(guān)肽介導(dǎo)神經(jīng)病理痛的作用研究[D];南昌大學(xué);2013年

3 關(guān)倩倩;基于抗糖尿病活性的山藥粉制備技術(shù)及特殊醫(yī)用主食研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

4 偶晨;電針減少羅格列酮所致2型糖尿病體重增加的中樞調(diào)控機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

5 曾豆云;降糖活絡(luò)丸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 王靚;基于結(jié)構(gòu)化中醫(yī)住院病歷的圍絕經(jīng)期2型糖尿病中醫(yī)診療特點(diǎn)探討[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2018年

7 李琪;基于文獻(xiàn)及真實(shí)世界數(shù)據(jù)的中醫(yī)藥治療消渴（2型糖尿�。┑姆治鲅芯縖D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

8 段瑩;穴位持續(xù)皮下胰島素輸注對(duì)2型糖尿病血糖和生存質(zhì)量影響的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 林彩霞;青錢柳雙瓜袋泡茶對(duì)2型糖尿病大鼠降糖降脂作用及其機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

10 高玲;木瓜苦桑片對(duì)2型糖尿病大鼠的作用及其機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2882831