發(fā)布時間：2024-04-11 03:25

　　系統(tǒng)生物學采用系統(tǒng)性整合分析策略闡釋生命體中各層次組分間的相互作用機制，闡明生命系統(tǒng)在不同的條件和時間跨度下的動態(tài)調控模式及動力學特性。系統(tǒng)生物學作為整合性科學，需要對多種組學數(shù)據(jù)進行整合分析，從而系統(tǒng)地描述生物體內如基因和蛋白質等組分間的調控關系。數(shù)學建模和組學分析方法，是系統(tǒng)生物學中最為重要的兩種研究方法。本文研究包括兩部分內容：（1）是應用數(shù)學建模方法對干擾素-γ（IFN-γ）和白介素-6（IL-6）的信號轉導交互機制進行研究；（2）是應用組學分析方法對抗癌藥物凋亡誘導機理進行了系統(tǒng)分析。IFN-γ具有獨特的抗病毒活性，能夠促進免疫激活，抑制細胞的增殖，誘導細胞凋亡和癌癥免疫應答。IL-6在炎癥和免疫應答中同樣起到重要的調控作用，能夠誘導細胞毒性T淋巴細胞分化、抑制細胞凋亡和增強自然殺傷細胞活性。研究表明，IFN-γ和IL-6信號刺激都可以激活蛋白酪氨酸激酶/信號轉導和轉錄激活因子(JAK/STAT)通路，但它們所激活的STAT蛋白類型是不同的，這與IFN-γ促細胞凋亡而IL-6促細胞增殖的生物學功能直接相關。此外，IFN-γ和IL-6信號不同的交互模式能顯著地影響JAK/STA...

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
目錄
第一章 緒論
    1.1 系統(tǒng)生物學簡介
    1.2 IFN-γ和 IL-6 的信號轉導機制
        1.2.1 IFN-γ和 IL-6 信號轉導過程
        1.2.2 JAK/STAT 通路的激活模式
        1.2.3 IFN-γ和 IL-6 信號交互機制
    1.3 IFN-γ和 IL-6 通路建模研究現(xiàn)狀
        1.3.1 IFN-γ通路建模研究
        1.3.2 IL-6 通路建模研究
    1.4 HDACi 誘導腫瘤細胞凋亡機制的研究現(xiàn)狀
    1.5 本章小結
第二章 系統(tǒng)生物學建模和組學分析方法綜述
    2.1 系統(tǒng)生物學建模及相關分析方法介紹
        2.1.1 定性建模方法
        2.1.2 微分方程建模方法
        2.1.3 隨機建模方法
        2.1.4 敏感性分析
        2.1.5 穩(wěn)態(tài)分析
    2.2 系統(tǒng)生物學建模工具介紹
        2.2.1 系統(tǒng)生物學標記語言（SBML）
        2.2.2 CellDesigner
        2.2.3 COPASI
    2.3 基因表達組學分析相關數(shù)據(jù)庫
        2.3.1 基因表達綜合數(shù)據(jù)庫（GEO）
        2.3.2 基因本體論（GO）
        2.3.3 京都基因與基因組百科全書（KEGG）
        2.3.4 BioCarta
    2.4 基因表達組學分析工具
        2.4.1 基于 R 語言的 Bioconductor
        2.4.2 GenMAPP
        2.4.3 GSEA
    2.5 本章小結
第三章 構建 IFN-γ和 IL-6 信號交互模型
    3.1 交互模型的總體結構設計
        3.1.1 STAT1 和 STAT3 在受體上的非平衡競爭
        3.1.2 SOCS 所介導的 IFN-γ和 IL-6 信號相互抑制作用
        3.1.3 STAT 異源二聚體對 STAT 同源二聚體的影響
        3.1.4 交互模型限定
        3.1.5 交互模型構建流程
    3.2 模型的生化反應方程
    3.3 競爭性和非競爭性模型比較
    3.4 本章小結
第四章 基于數(shù)學模型闡釋 INF-γ和 IL-6 信號交互機制
    4.1 信號單獨刺激下 JAK/STAT 通路的激活模式
        4.1.1 STAT1 和 STAT3 的偏好性激活
        4.1.2 細胞核內 STAT 二聚體的動態(tài)變化
    4.2 JAK/STAT 通路的負向調控機制分析
        4.2.1 SHP-2 的負向調控作用
        4.2.2 SOCS 的負反饋調節(jié)機制
        4.2.3 SHP-2 和 SOCS 的協(xié)同調控作用
    4.3 在擾動 STAT1 和 STAT3 情況下的交互模型響應
        4.3.1 STAT3 對 JAK/STAT 的作用
        4.3.2 STAT1 對 JAK/STAT 通路的作用
        4.3.3 受體復合物與 STAT 的動態(tài)結合模式
    4.4 信號共刺激下的交互模型的響應
        4.4.1 共享磷酸酶導致 STAT1 和 STAT3 的高水平激活
        4.4.2 信號共刺激下細胞核內 STAT 二聚體的激活模式
    4.5 信號繼發(fā)性刺激下交互模型的響應
        4.5.1 IFN-γ預處理對 IL-6 信號轉導抑制作用
        4.5.2 IL-6 預處理對 IFN-γ信號轉導抑制作用
        4.5.3 STAT1/3 異源二聚體對信號交互的影響
        4.5.4 STAT1 同源二聚體對信號交互的影響
    4.6 探討非競爭模型的有效性
    4.7 IFN-γ和 IL-6 信號交互模型敏感性分析
        4.7.1 競爭模型的敏感性分析結果
        4.7.2 非競爭模型的敏感性分析結果
    4.8 IFN-γ和 IL-6 信號交互模型的改進方向
    4.9 本章小結
第五章 通過基因表達組學分析闡釋 HDACi 凋亡誘導機制
    5.1 數(shù)據(jù)與方法
        5.1.1 基因表達譜數(shù)據(jù)預處理
        5.1.2 通路數(shù)據(jù)預處理
        5.1.3 “癌癥通路”定義
        5.1.4 基因表達一致性及其統(tǒng)計顯著性計算
        5.1.5 癌癥和正常樣本間通路內基因表達一致性差異評估
        5.1.6 凋亡通路內差異表達基因挖掘
    5.2 通路內基因表達一致性分析
        5.2.1 通路內基因表達一致性分布模式
        5.2.2 癌癥和正常樣本間通路內基因表達一致性差異
        5.2.3 不同功能類的基因表達一致性差異
    5.3 基于時間序列的通路內基因表達一致性分析
        5.3.1 SAHA 處理對通路內基因表達一致性的影響
        5.3.2 不同 SAHA 處理時間下通路內基因表達一致性差異
        5.3.3 基因表達一致性時序變化模式（TVPC）
    5.4 基于 TVPC 的 SAHA 凋亡誘導機制模型構建
        5.4.1 阻礙 DNA 損傷響應過程
        5.4.2 誘導細胞周期停滯
        5.4.3 調控細胞信號通路激活模式
        5.4.4 誘導 RNA 可變性剪切模式的轉換
        5.4.5 線粒體內源性凋亡響應過程
    5.5 基于時間序列的凋亡通路內差異表達基因分析
    5.6 “癌癥通路”的基因表達一致性
    5.7 本章小結
結論
參考文獻
附錄
后記
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本文編號：3950802