發(fā)布時間：2020-12-10 07:41

　　目的:以4-磺酰氧基苯并噁唑酮為先導物,設計合成新型N-烷基-4-磺酰氧基取代的苯并噁唑酮類衍生物,并評價其iNOS抑制活性及其抗炎活性,以期獲得具有高效抗炎活性的新型iNOS抑制劑。方法:以2-氨基間苯二酚為起始原料,經縮合反應制得4-羥基-苯并噁唑酮,繼續(xù)與磺酰氯及其鹵代烴反應后制得目標化合物,并采用ESI-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR對其進行結構確證;通過Griess法測定化合物對LPS誘導的小鼠RAW264.7巨噬細胞上清液中NO釋放量的影響,ELISA法測定化合物對iNOS的影響,PCR法測定化合物對iNOS的mRNA表達水平的抑制作用來評價該類化合物對iNOS的活性;采用分子對接方法模擬化合物與iNOS之間的相互作用,并結合體外活性數據獲得該類化合物的初步構效關系;通過測定化合物對LPS誘導的小鼠RAW264.7巨噬細胞上清液中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β釋放量的影響,并結合體內二甲苯致小鼠耳腫脹實驗評價化合物的體內外抗炎活性;建立LPS誘導的小鼠急性肺損傷模型,通過測定肺組織干濕重,MPO酶活性,炎癥因子TNF... 

【文章來源】：山西醫(yī)科大學山西省

【文章頁數】：64 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

化合物MBB，W3D和W3H的結構式

山西醫(yī)科大學（博）碩士學位論文3第一部分目標化合物的設計與合成1目標化合物的設計課題組前期合成了一系列4-取代苯并噁唑酮類化合物，化合物MBB，W3D和W3H即為課題組前期所獲得的高抗炎活性化合物。其中化合物W3D對LPS誘導的RAW264.7細胞NO釋放的IC50值為17.67±2.146μmol·L-1，對IL-6的IC50為8.68±1.039μmol·L-1，對IL-1β的IC50為20.07±2.108μmol·L-1[32-34]；化合物MBB在膠原誘導的大鼠關節(jié)炎模型中呈現出明顯的治療活性，當口服濃度為50mg/kg時，可顯著抑制大鼠血清TNF-α和IL-1β的的表達；化合物W3H在25μM時，對LPS誘導的RAW264.7細胞NO的抑制率為85.35%。前期的構效關系提示N，4-雙取代苯并噁唑酮類化合物的抗炎活性優(yōu)于4-取代苯并噁唑酮類化合物。因此，本文以MBB，W3D，W3H為先導物，對其N位進行結構修飾，擬設計合成一系列N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮類化合物。（化合物MBB，W3D和W3H的結構見圖1-1）。圖1-1化合物MBB，W3D和W3H的結構式以2-氨基間苯二酚為原料，在三光氣的催化下，反應生成4-羥基苯并噁唑酮（圖1-2）。4-羥基苯并噁唑酮再與磺酰氯在三乙胺作為縛酸劑條件下得到中間體MBB，W3D以及W3H，最后經過取代反應制得N，4-雙取代苯并噁唑酮衍生物1a-1f，2a-2f，3a-3f（圖1-3）圖1-24-羥基苯并噁唑-2-酮的合成路線

山西醫(yī)科大學（博）碩士學位論文4圖1-3目標化合物1a-3f的合成路線2目標化合物的合成2.1儀器與試劑表1.1主要實驗儀器主要儀器廠家AVANCE400MHZ超導核磁共振光譜儀瑞士布魯克公司ZQ-2000質譜儀美國Waters公司N-1001V-WA旋轉蒸發(fā)儀瑞士布魯克公司JA-2003型電子天平上海上平儀器公司恒溫磁力攪拌器德國IKA公司iS5傅里葉變換紅外光譜儀美國ThermoScientificNicolet公司DHJF-8002低溫恒溫攪拌反應浴鄭州長城科工有限公司X-4數字顯示顯微熔點測定儀北京泰克儀器有限公司


本文編號：2908336