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兒童反復(fù)呼吸道感染細(xì)菌提取物的臨床應(yīng)用_洪建國

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過接受特異性免疫接種或非特異性免疫調(diào)節(jié)的方法達(dá)到對感染性疾病的防治作用。由溶解的細(xì)菌提取物制備的口服免疫調(diào)節(jié)劑已在臨床使用多年，并不斷開發(fā)出多種劑型［1］。細(xì)菌提取物作為免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用是改善感染癥狀和預(yù)防呼吸道感染，但并不增加細(xì)菌的耐藥性［2］。1臨床常用細(xì)菌提取物制劑1.組分，1

細(xì)菌核糖體提取物即細(xì)菌的核糖體。主要取自常見呼吸道感染病原

（Ribomunyl）含有免疫原性細(xì)胞

菌，如肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和流感嗜血桿菌等，并與肺炎克雷伯菌細(xì)胞膜的蛋白多聚糖結(jié)合而成［3］。細(xì)菌核糖體提取物制劑中含有的蛋白多聚糖被認(rèn)為是一種Toll樣受體-2的誘導(dǎo)劑，有較強(qiáng)的非特異性免疫效應(yīng)。體內(nèi)外的研究均顯示，細(xì)菌核糖體提取物可以通過樹突狀細(xì)胞增加白介素（IL）-12的產(chǎn)生而觸發(fā)Th1細(xì)胞的反應(yīng)［3］，從而提高呼吸道對抗病原體的能力。除了提高細(xì)胞免疫機(jī)制，核糖體提取物同樣可以激發(fā)特異性體液免疫，提高外周血和黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）產(chǎn)生抗體的水平，其中主要為分泌型IgA。1.表的標(biāo)準(zhǔn)凍干細(xì)菌溶解物是目前最常用的細(xì)菌性免疫調(diào)2

多價細(xì)菌溶解物

以O(shè)M-85BV（泛福舒膠囊）為代

節(jié)劑之一，由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈

球菌和卡他莫拉菌等8種呼吸道常見細(xì)菌經(jīng)堿性蛋白水解后提取的細(xì)菌溶解產(chǎn)物，應(yīng)用凍干技術(shù)保持和穩(wěn)定制劑的抗原活性［4］。作為一種經(jīng)典的細(xì)菌性免疫調(diào)節(jié)劑，OM-85BV可以刺激機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫。研究顯示，OM-85殺傷細(xì)胞的活性，BV可以提高多形核白細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，并使外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因增強(qiáng)自然子。同時通過淋巴細(xì)胞和對合成免疫球蛋白的調(diào)節(jié)，提高機(jī)體的獲得性免疫反應(yīng)。一些體外研究顯示，OM-85BV可顯著上調(diào)氧化代謝、超氧陰離子自由基和一氧化氮的生產(chǎn)。在體內(nèi)，OM-85BV通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和抗原遞呈活性、促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的遷移和對抗原的識別，有效提高對病原菌的殺傷作用。OM-85BV還可以刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，這些因子包括干擾素-γ、IL-2、IL-1，IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α等，間接地影響機(jī)體的天然和獲得性免疫力［5］。在人體研究中觀察到，使用OM-85BV后支氣管灌洗液中分泌型IgA和血清中IgG、IgA和IgM水平上升，反映了機(jī)體針對細(xì)菌溶解物中細(xì)菌病原體的特異性免疫反應(yīng)是增強(qiáng)的［4］。1.由包括最常見的上、3

多價細(xì)菌機(jī)械溶解物下呼吸道病原菌，（PMBL）如金黃色葡萄球菌、此類細(xì)菌提取物是

草綠色鏈球菌、化膿鏈球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、B族流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌等細(xì)菌通過機(jī)械溶解的方法提取而成的溶解物［6］。機(jī)械細(xì)菌溶解方法的優(yōu)點(diǎn)在于其提取效率高，一般可以溶解80%～100%的細(xì)菌。更有意義的是與其他細(xì)菌溶解方法相比，機(jī)械細(xì)菌

ChineseJournalofPracticalPediatricsMar.2013Vol.28No.3

溶解并不改變抗原的結(jié)構(gòu)。因此，可以保證所制備的制劑具有良好的抗原特性［6］。而常用的堿性水解的提取方法有可能使蛋白變性而導(dǎo)致細(xì)菌抗原的免疫原性下降，使免疫效應(yīng)增強(qiáng)的幅度下降［7］，PMBL可以誘導(dǎo)針對所含細(xì)菌的特異性免疫刺激，使機(jī)體產(chǎn)生針對病原菌表面抗原的特異性抗體［4］。一項開放的前瞻性研究顯示，PMBL治療可以明顯并持續(xù)地降低呼吸道感染率，經(jīng)過6個月的治療，，大部分患者唾液中針對PMBL抗原的特異性抗體水平有所增加。PMBL水平顯著相關(guān)，特異性抗體滴度與臨床效應(yīng)的關(guān)系顯示，而與IgM無關(guān)。僅在有臨床效應(yīng)的患者中IgG和IgA觀察到有Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并有Th2細(xì)胞的弱化，表明在治療有效的患者中，PMBL治療能夠激發(fā)一種有效和針對性強(qiáng)的免疫反應(yīng)［8］。2

細(xì)菌提取物增強(qiáng)免疫力的作用機(jī)制

機(jī)體可以通過感染病原體或醫(yī)學(xué)干預(yù)獲得針對病原體的免疫力。醫(yī)學(xué)干預(yù)的方法包括免疫接種、輸注免疫球蛋白或使用免疫調(diào)節(jié)劑等。免疫接種產(chǎn)生的機(jī)體反應(yīng)與自然感染的過程相似，即激活免疫活性細(xì)胞、產(chǎn)生細(xì)胞因子和特異性抗體，屬于特異性免疫反應(yīng)。而含有滅活細(xì)菌、細(xì)菌溶解物或細(xì)菌組分的免疫調(diào)節(jié)劑則可通過特異性和非特異性細(xì)胞和體液機(jī)制增強(qiáng)免疫系統(tǒng)反應(yīng)的效應(yīng)［9］。

大多數(shù)情況下，微生物進(jìn)入機(jī)體的主要途徑是上皮表面和黏膜，人體50%的淋巴組織位于上皮和黏膜下，形成所謂的黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT），根據(jù)部位不同分別被稱之為鼻相關(guān)淋巴組織（NALT）、支氣管相關(guān)淋巴組織BALT）、腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）和泌尿生殖系統(tǒng)淋巴組織。通常細(xì)菌性免疫調(diào)節(jié)劑通過口服進(jìn)入消化道，在腸道吸收透過黏膜刺激GALT，隨后通過活性細(xì)胞的遷移和細(xì)胞因子的作用，可以激發(fā)包括BALT在內(nèi)的其他器官的黏膜組織的免疫反應(yīng)。在此連鎖反應(yīng)過程中GALT的集合淋巴小體（Peyer’s小體）起關(guān)鍵作用，擔(dān)當(dāng)對外來抗原的識別和隨后免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。在集合淋巴小體中有3個結(jié)構(gòu)和功能不同的區(qū)域：主要由B淋巴細(xì)胞組成的淋巴結(jié)；主要含有T細(xì)胞和M細(xì)胞的結(jié)間組織；多孔基底膜的濾泡相關(guān)上皮細(xì)胞。其中M細(xì)胞具有特殊結(jié)構(gòu)，其最重要的功能是從腸腔中獲取微分子，隨后將其轉(zhuǎn)移至上皮下，經(jīng)黏膜巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞處理后遞呈給淋巴細(xì)胞。結(jié)果抗原特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞以及相當(dāng)數(shù)量的淋巴母細(xì)胞（主要是IgA+的產(chǎn)IgA的前體漿細(xì)胞）在集合淋巴小體中增生。最終淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞隨淋巴液從集合小體轉(zhuǎn)移至腸系膜淋巴結(jié)成熟。激活的淋巴細(xì)胞通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液，最終進(jìn)入不同組織的MALT相關(guān)結(jié)構(gòu)，其中包括分布于氣道的BALT。因此，細(xì)菌提取的免疫調(diào)節(jié)劑主要與記憶細(xì)胞相關(guān)，無論是T細(xì)胞還是B細(xì)胞，可以迅速和特異性地產(chǎn)生細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。在抗原誘導(dǎo)的免疫球蛋白合成中，分泌型IgA是呼吸道感染的最主要保護(hù)性免疫球蛋白，在上下呼吸道感染時可以觀察到IgA+漿細(xì)胞數(shù)量和IgA量的

（

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