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兒童反復呼吸道感染細菌提取物的臨床應用_洪建國

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過接受特異性免疫接種或非特異性免疫調節(jié)的方法達到對感染性疾病的防治作用。由溶解的細菌提取物制備的口服免疫調節(jié)劑已在臨床使用多年，并不斷開發(fā)出多種劑型［1］。細菌提取物作為免疫調節(jié)劑，主要作用是改善感染癥狀和預防呼吸道感染，但并不增加細菌的耐藥性［2］。1臨床常用細菌提取物制劑1.組分，1

細菌核糖體提取物即細菌的核糖體。主要取自常見呼吸道感染病原

（Ribomunyl）含有免疫原性細胞

菌，如肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和流感嗜血桿菌等，并與肺炎克雷伯菌細胞膜的蛋白多聚糖結合而成［3］。細菌核糖體提取物制劑中含有的蛋白多聚糖被認為是一種Toll樣受體-2的誘導劑，有較強的非特異性免疫效應。體內外的研究均顯示，細菌核糖體提取物可以通過樹突狀細胞增加白介素（IL）-12的產生而觸發(fā)Th1細胞的反應［3］，從而提高呼吸道對抗病原體的能力。除了提高細胞免疫機制，核糖體提取物同樣可以激發(fā)特異性體液免疫，提高外周血和黏膜相關淋巴組織（MALT）產生抗體的水平，其中主要為分泌型IgA。1.表的標準凍干細菌溶解物是目前最常用的細菌性免疫調2

多價細菌溶解物

以OM-85BV（泛福舒膠囊）為代

節(jié)劑之一，由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈

球菌和卡他莫拉菌等8種呼吸道常見細菌經堿性蛋白水解后提取的細菌溶解產物，應用凍干技術保持和穩(wěn)定制劑的抗原活性［4］。作為一種經典的細菌性免疫調節(jié)劑，OM-85BV可以刺激機體的體液和細胞免疫。研究顯示，OM-85殺傷細胞的活性，BV可以提高多形核白細胞表面粘附分子的表達，并使外周血單核細胞產生多種細胞因增強自然子。同時通過淋巴細胞和對合成免疫球蛋白的調節(jié)，提高機體的獲得性免疫反應。一些體外研究顯示，OM-85BV可顯著上調氧化代謝、超氧陰離子自由基和一氧化氮的生產。在體內，OM-85BV通過增強巨噬細胞的吞噬作用和抗原遞呈活性、促進自然殺傷細胞的遷移和對抗原的識別，有效提高對病原菌的殺傷作用。OM-85BV還可以刺激巨噬細胞和單核細胞促炎細胞因子的表達，這些因子包括干擾素-γ、IL-2、IL-1，IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α等，間接地影響機體的天然和獲得性免疫力［5］。在人體研究中觀察到，使用OM-85BV后支氣管灌洗液中分泌型IgA和血清中IgG、IgA和IgM水平上升，反映了機體針對細菌溶解物中細菌病原體的特異性免疫反應是增強的［4］。1.由包括最常見的上、3

多價細菌機械溶解物下呼吸道病原菌，（PMBL）如金黃色葡萄球菌、此類細菌提取物是

草綠色鏈球菌、化膿鏈球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、B族流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌等細菌通過機械溶解的方法提取而成的溶解物［6］。機械細菌溶解方法的優(yōu)點在于其提取效率高，一般可以溶解80%～100%的細菌。更有意義的是與其他細菌溶解方法相比，機械細菌

ChineseJournalofPracticalPediatricsMar.2013Vol.28No.3

溶解并不改變抗原的結構。因此，可以保證所制備的制劑具有良好的抗原特性［6］。而常用的堿性水解的提取方法有可能使蛋白變性而導致細菌抗原的免疫原性下降，使免疫效應增強的幅度下降［7］，PMBL可以誘導針對所含細菌的特異性免疫刺激，使機體產生針對病原菌表面抗原的特異性抗體［4］。一項開放的前瞻性研究顯示，PMBL治療可以明顯并持續(xù)地降低呼吸道感染率，經過6個月的治療，，大部分患者唾液中針對PMBL抗原的特異性抗體水平有所增加。PMBL水平顯著相關，特異性抗體滴度與臨床效應的關系顯示，而與IgM無關。僅在有臨床效應的患者中IgG和IgA觀察到有Th1細胞的轉化，并有Th2細胞的弱化，表明在治療有效的患者中，PMBL治療能夠激發(fā)一種有效和針對性強的免疫反應［8］。2

細菌提取物增強免疫力的作用機制

機體可以通過感染病原體或醫(yī)學干預獲得針對病原體的免疫力。醫(yī)學干預的方法包括免疫接種、輸注免疫球蛋白或使用免疫調節(jié)劑等。免疫接種產生的機體反應與自然感染的過程相似，即激活免疫活性細胞、產生細胞因子和特異性抗體，屬于特異性免疫反應。而含有滅活細菌、細菌溶解物或細菌組分的免疫調節(jié)劑則可通過特異性和非特異性細胞和體液機制增強免疫系統(tǒng)反應的效應［9］。

大多數情況下，微生物進入機體的主要途徑是上皮表面和黏膜，人體50%的淋巴組織位于上皮和黏膜下，形成所謂的黏膜相關淋巴組織（MALT），根據部位不同分別被稱之為鼻相關淋巴組織（NALT）、支氣管相關淋巴組織BALT）、腸道相關淋巴組織（GALT）和泌尿生殖系統(tǒng)淋巴組織。通常細菌性免疫調節(jié)劑通過口服進入消化道，在腸道吸收透過黏膜刺激GALT，隨后通過活性細胞的遷移和細胞因子的作用，可以激發(fā)包括BALT在內的其他器官的黏膜組織的免疫反應。在此連鎖反應過程中GALT的集合淋巴小體（Peyer’s小體）起關鍵作用，擔當對外來抗原的識別和隨后免疫反應的調節(jié)。在集合淋巴小體中有3個結構和功能不同的區(qū)域：主要由B淋巴細胞組成的淋巴結；主要含有T細胞和M細胞的結間組織；多孔基底膜的濾泡相關上皮細胞。其中M細胞具有特殊結構，其最重要的功能是從腸腔中獲取微分子，隨后將其轉移至上皮下，經黏膜巨噬細胞和樹突狀細胞處理后遞呈給淋巴細胞。結果抗原特異性T細胞和B細胞以及相當數量的淋巴母細胞（主要是IgA+的產IgA的前體漿細胞）在集合淋巴小體中增生。最終淋巴細胞和漿細胞隨淋巴液從集合小體轉移至腸系膜淋巴結成熟。激活的淋巴細胞通過胸導管進入血液，最終進入不同組織的MALT相關結構，其中包括分布于氣道的BALT。因此，細菌提取的免疫調節(jié)劑主要與記憶細胞相關，無論是T細胞還是B細胞，可以迅速和特異性地產生細胞和體液免疫反應。在抗原誘導的免疫球蛋白合成中，分泌型IgA是呼吸道感染的最主要保護性免疫球蛋白，在上下呼吸道感染時可以觀察到IgA+漿細胞數量和IgA量的

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