腸缺血再灌注(isehemia／reperfusion，L／R)損傷是外科臨床實踐中常見的組織損傷之一，在嚴重感染、創(chuàng)傷、休克、心肺功能不全等疾患的病理過程中起重要作用。早在20世紀50年代Lillehei就提出小腸是休克向不可逆發(fā)展的樞紐器官。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK)為絲裂原活化蛋自激酶信號通路中三個主要的亞家族之一，是介導細胞因子及應激刺激導致細胞凋亡、分化及炎癥反應的重要細胞內信號轉導途徑。大量文獻證實p38MAPK在缺血再灌注損傷中活化，并引起組織器官結構和功能的變化。本文就p38MAPK信號通路在腸缺血再灌注損傷中的作用作一綜述。

　　1 p38MAPK的概述

　　1．1 p38MAPK的發(fā)現(xiàn)、分型與分布p38MAPK于1993年由Brewster等 發(fā)現(xiàn)，是360個氨基酸殘基組成的38kD的蛋白質。1994年Han等 用高滲和內毒素刺激小鼠肝臟細胞，分離純化出分子量為38kD的酪氨酸磷酸化蛋白激酶-p38MAPKs，并從小鼠肝細胞cDNA文庫中篩選到編碼p38MAPK的基因。

　　研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK家族包括p38 、p3813、p38、p388 4種異構體亞型，它們的分布具有組織特異性。p38c表達廣泛，在白細胞、肝、脾、小腦、骨髓、甲狀腺、胎盤中都有較高水平的表達；p38B在腦和心臟中含量豐富；p38主要存在于骨骼肌；p388大量存在于肺、腎、腸、唾液腺的表皮細胞及睪丸、卵巢、垂體、腎上腺。

　　1．2 p38MAPK信號通路的激活p38MAPK信號通路通過多級激酶的級聯(lián)反應把細胞外信號向細胞內傳遞，其中需要3個關鍵激酶：MAPK、MAPK 激酶(MAPKK)、MAPKK激酶(MAP—KKK)。細胞受到刺激后首先激活MAPKKK，其下游激酶MAP—KK通過氨基末端的特定序列與活化的MAPKKK結合后被激活，活化后與MAPKKK解聚，轉而結合MAP使之活化，從而激活p38MAPK通路。p38MAPK信號通路的上游激活物是MKK3(即MAPKK3)、MKK4和MKK6，其中MKK4能同時激活JNK，而MKK3、MKK6僅特異激活p38MAPK。除了MAPKKK—MKK3／MKK6、p38MAPK級聯(lián)反應路線外，還存在一條不依賴MKK機制的自身磷酸化途徑，p38c能夠在轉錄生長因子一p(TCF—p)激活的蛋白激酶1結合蛋白[TGF—p—activated pro—rein kinase 1(TAK1)一binding protein；TAB1]的幫助下完成自身磷酸化過程。

　　1．3 p38MAPK信號通路激活后效應在各種應激因素如紫外線、H202、熱休克和缺氧等、炎性因子(TNF—、IL—l和TGF—B等)及LPS和革蘭氏陽性細菌細胞壁成分作用下，p38MAPK酪氨酸／蘇氨酸發(fā)生雙磷酸化 激活，活化的p38MAPK移位進入細胞核，通過磷酸化轉錄因子來調節(jié)效應基岡的表達。

　　p38MAPK信號通路控制多種轉錄因子的激活，如磷酸化轉錄因子2(activated transcription factor一2，ATF一2)氨基端活化區(qū)域69與7l位的蘇氨酸，導致其轉錄活性升高，與靶基因順式元件結合，從而調節(jié)包括TNF一儀、IL一1、IL一6和iNOs等多種炎性細胞因子的基因表達及蛋白合成；另一方面，筆耕論文新浪博客，TNF—O、IL一1、IL一6、IL一8等炎性細胞因子反過來又激活p38MAPK信號通路，產(chǎn)生逐級放大的炎癥級聯(lián)反應。激活的p38MAPK信號通路主要參與調控細胞增殖、分化與凋亡、炎癥反應等病理生理過程 。

　　2 p38MAPK信號通路與腸缺血再灌注損傷由于腸道代謝活躍、黏膜血管結構呈發(fā)夾狀，使腸道成為內臟中對I／R損傷最敏感的器官。腸缺血再灌注導致組織氧供需失衡，腸黏膜屏障受損，腸內細菌毒素移位，激活單核／巨噬細胞系統(tǒng)，合成、釋放大量炎性細胞因子，引發(fā)腸道局部或全身性不可控制的炎癥反應和促炎介質的過度釋放，觸發(fā)全身炎癥反應，甚至多器官功能衰竭(multisystem and organ failure，MSOF)。研究表明，氧化應激、小腸黏膜屏障破壞致細菌內毒素移位、炎性細胞因子的釋放、細胞凋亡等在腸I／R損傷中起著重要作用。

　　而p38MAPK信號通路與這些機制都有或多或少的聯(lián)系。

　　2．1 p38MAPK與氧化應激氧化應激是腸I／R損傷的一個主要的損傷機制。I／R R,-M,腸缺血、缺氧，細胞內大量ATP經(jīng)腺苷轉化為次黃嘌呤，再灌注后，氧供增加，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，富含黃嘌呤氧化酶的腸上皮細胞將黃嘌呤氧化，產(chǎn)生大量氧自由基；而腸組織中含有豐富的不飽和脂肪酸，最易發(fā)生脂質過氧化反應，從而破壞腸黏膜細胞的結構，導致線粒體腫脹，鈉鉀泵失靈，細胞內鈉水潴留，進而引發(fā)腸黏膜屏障功能損害及通透性增加。p38MAPK信號通路是調控機體應激和炎癥反應的重要通路。研究發(fā)現(xiàn)，氧自由基參與p38MAPK的活化。劉文軍等 觀察腎I／R早期以及應用自由基清除劑tempol清除ROS后p38MAPK活化情況，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注早期p38MAPK很快被誘導活化，45min達到峰值，給予ROS清除劑可以明 抑制p38MAPK的活化，表明p38MAPK信號通路的激活與氧自由基產(chǎn)生有關。盡管大量研究證實活性氧，如過氧化氫等，能激活p38MAPK，但其確切機制尚不完全清楚。

　　2．2 p38MAPK與腸黏膜屏障功能 腸黏膜屏障是機體防御腸道有害刺激的第一道防線，在維持腸黏膜完整性、維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面有重要作用。腸I／R可引起腸道缺血、缺氧性損害，導致腸黏膜屏障破壞，引起細菌和內毒素移位，誘導全身過度、失控、自毀的炎癥反應，導致全身炎癥反應綜合征，甚至多器官功能衰竭。腸黏膜屏障主要包括腸道機械屏障和免疫屏障兩部分。腸黏膜屏障的破壞是發(fā)生細菌移位、腸源性感染的重要原因。腸I／R時，各種損傷因素可通過細胞膜受體介導，激活p38MAPK信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK激活時間及程度與缺血再灌注腸損傷時間、程度一致。再灌注后6h，可見腸絨毛大  量脫落，炎細胞浸潤，腸道組織結構破壞。Zheng等 在Wistar大鼠腸I／R實驗中發(fā)現(xiàn)，再灌注30 min小腸組織p38MAPK即達活化高峰，p38MAPK活化促進腸上皮細胞凋亡，破壞腸黏膜屏障功能。Waetzig等¨ 報道了MAPKs信號轉導通路的ERK1／ERK2、JNK／SAPK、p38MAPK參與炎癥性腸疾病(IBD)的腸黏膜損傷。在IBD導致腸黏膜上皮損傷過程中，p38 MAPK(d)、JNK和ERK1／ERK2均被激活，其中p38 MAPK(d)活性變化最明顯。Costantini等 發(fā)現(xiàn)Bal b／c小鼠全層皮膚30％造成嚴重燒傷能激活腸組織p38MAPK，緊密連結蛋白肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)表達增加，導致腸屏障功能破壞，腸通透性增加，應用SB203580抑制p38MAPK的活化明顯減輕嚴重燒傷引起的腸黏膜屏障功能障礙。