背景和目的:阿爾茨海默病(AD)是一種具有多基因表型及復(fù)雜遺傳特征的神經(jīng)退行性疾病。聚集素(Clusterin,CLU)是腦內(nèi)僅次于載脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)的第二大脂蛋白,與APOE具有相似的生物學(xué)功能。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)A7(ATP-binding cassette A7,ABCA7)是 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員,ABCA7 與CLU等風(fēng)險(xiǎn)基因是AD的十大風(fēng)險(xiǎn)基因之一。腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)是AD發(fā)生、發(fā)展過程中最易受損的腦區(qū)。本研究旨在研究ABCA7和CLU中年攜帶者危險(xiǎn)因素積分對(duì)DMN功能連接模式的影響。材料和方法:對(duì)147例健康中年志愿者進(jìn)行靜息態(tài)MR掃描和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估,采集其外周靜脈血用于CLU和ABCA7的基因型檢測(cè)。采用單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)技術(shù)對(duì)CLU基因的4個(gè)位點(diǎn)以及ABCA7基因的2個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。依據(jù)危險(xiǎn)程度將等位基因型進(jìn)行積分,其中高危型純合子記為2分,雜合子記為1分,不攜帶高危等位基因純合子記為0分。以中位數(shù)為界限,進(jìn)一步分別將CLU和ABCA7危險(xiǎn)性積分進(jìn)行分組,將CLU(0,1,2分)作為低危組,CLU(3,4,5,6)作為高危組;同樣,將ABCA7(0,1分)作為低危組,ABCA7(2,3,4,5,6)作為高危組�；诤罂蹘Щ�(posterior cingulate cortex,PCC)的全腦功能連接構(gòu)建DMN功能網(wǎng)絡(luò)連接,并采用獨(dú)立兩樣本t檢驗(yàn)方法比較各基因高、低危險(xiǎn)基因積分組的DMN功能連接組間差異,提取顯著組間顯著差異腦區(qū)Z值與神經(jīng)心理學(xué)量表做雙變量相關(guān)分析。結(jié)果:147例被試CLU位點(diǎn)總危險(xiǎn)積分和ABCA7位點(diǎn)總危險(xiǎn)積分與年齡、神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估均無(wú)顯著性差異(P0.05)。CLUrs11136000、rs2279590、rs9331888、rs9331949位點(diǎn)危險(xiǎn)因素總積分的危險(xiǎn)程度的DMN組間差異比較顯示:高危和低危組DMN主要差異腦區(qū)位于左側(cè)額中回(GRF校正,P0.05)。ABCA7rs3764650、rs4147929位點(diǎn)危險(xiǎn)因素總積分的危險(xiǎn)程度的DMN組間差異比較顯示:高危和低危組DMN主要差異位于右側(cè)楔前葉,經(jīng)過GRF校正后,二者無(wú)顯著差異。結(jié)論:DMN網(wǎng)絡(luò)中內(nèi)側(cè)前額葉腦區(qū)在CLU高危組和低危組間具有顯著差異,提示CLU危險(xiǎn)積分程度對(duì)于中年健康人群腦功能活動(dòng)具有調(diào)控作用。背景和目的:ApolipoproteinE(APOE)等位基因ε4是已公認(rèn)的阿爾茲海默病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)基因,APOEε4攜帶者腦功能連接模式改變?cè)缬谄淠X結(jié)構(gòu)及血流量改變。CLU與ABCA7在AD的病理生理機(jī)制中均參與脂質(zhì)代謝,免疫應(yīng)答,清除Aβ聚集。本研究基于CLU rs9331888和ABCA7 rs3764650位點(diǎn)的共性,探討CLU rs9331888和ABCA7 rs3764650位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)健康中年人DMN功能連接的影響。材料和方法:對(duì)147例健康中年志愿者進(jìn)行靜息態(tài)MR掃描和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估,采集外周靜脈血用于APOEε4、CLU和ABCA7的基因型檢測(cè)。CLUrs9331888基因型分別為:CC、GC、GG,根據(jù)AD風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)⑵浞譃?G基因型攜帶組(GG+GC)和CC型攜帶組,其中G基因型攜帶組作為危險(xiǎn)組。同樣,ABCA7 rs3764650基因型分別為:GG、GT、TT,進(jìn)一步將其分為-G基因型攜帶組(GG+GT)和TT型攜帶組,G基因型攜帶組是危險(xiǎn)組。根據(jù)兩種基因多態(tài)性不同組合方式,將其分為高危組、中危組、低危組三個(gè)組。進(jìn)一步將中危險(xiǎn)組分為CLU危險(xiǎn)基因攜帶者為主型和ABCA7危險(xiǎn)基因攜帶者為主型。基于PCC為種子點(diǎn)構(gòu)建DMN功能網(wǎng)絡(luò),采用ANOVA分析方法比較低中高危組間功能連接差異;為了排除APOEε4對(duì)于CLU和ABCA7二者基因效應(yīng)的影響,排除了所有APOEε4攜帶者的被試后再次分析高、中及低危險(xiǎn)組DIVMN功能活動(dòng)差異,并提取分析中具有顯著差異腦區(qū)的z值與神經(jīng)心理學(xué)量表做雙變量相關(guān)分析。結(jié)果:147例被試最后被納入數(shù)據(jù)分析。低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組、高風(fēng)險(xiǎn)組三組間(包含APOEε4、排除APOEε4);低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組-CLU為主、中風(fēng)險(xiǎn)組-ABCA7為主、高風(fēng)險(xiǎn)組四組間(包含APOEε4、排除APOEε4)的年齡、神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。對(duì)于ABCA7和CLU基因交互作用對(duì)DMN功能連接改變:低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組、高風(fēng)險(xiǎn)組三組被試的DMN差異腦區(qū)主要分布在雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉、額上回,中危組分別與低危組和高危組相比,內(nèi)側(cè)前額葉、額上回的功能連接顯著降低(GRF校正,P0.05)。低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組-CLU為主、中風(fēng)險(xiǎn)組-ABCA7為主、高風(fēng)險(xiǎn)組的方差分析結(jié)果顯示DIVMN主要差異腦區(qū)同樣位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉,而只有低危組與中危組(CLU為主)相比,雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉的功能連接有顯著增高(GRF校正,P0.05)。排除APOEε4攜帶者的三組被試DMN主要分布差異位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉、額上回,只有與中危組相比,低危組被試雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉、額上回功能連接顯著增高(GRF校正,P0.05);而四組間差異主要位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和楔葉,而且低危組與中危組(CLU為主)相比,雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉功能連接增加,中危組(ABCA7為主)與高危組相比,楔葉功能連接增加(GRF校正,P0.05)。此外,以上方差分析中顯著差異腦區(qū)z值與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分有顯著相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論:APOEε4可能參與調(diào)控CLU和ABCA7基因多態(tài)性DMN功能連接模式,而內(nèi)側(cè)前額葉功能活動(dòng)不受APOEε4影響,提示內(nèi)側(cè)前額葉可能是AD病理機(jī)制中不同基因調(diào)控下脂質(zhì)代謝異常的共同靶向腦區(qū)。此外,CLU突變基因型攜帶者的腦功能連接功能可能受到ABCA7突變位點(diǎn)影響,提示二者間存在一定相互作用。
【學(xué)位單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.16;R445.2
【文章目錄】：中文摘要
英文摘要
英文縮略詞表
第一部分: ABCA7和CLU中年攜帶者危險(xiǎn)因素積分對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接改變模式的研究
引言
材料和方法
結(jié)果
討論
參考文獻(xiàn)
第二部分: ABCA7和CLU基因多態(tài)性對(duì)健康中年人默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響
引言
材料和方法
結(jié)果
討論
參考文獻(xiàn)
工作總結(jié)及展望
綜述
參考文獻(xiàn)
附表
攻讀碩士學(xué)位期間學(xué)術(shù)成績(jī)
致謝
【相似文獻(xiàn)】
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本文編號(hào)：
2892099
