發(fā)布時(shí)間：2020-04-07 12:31

【摘要】：準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)對(duì)蛋白質(zhì)功能的注釋、疾病研究、藥物設(shè)計(jì)等方面有著重要的意義。然而,實(shí)驗(yàn)測(cè)定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的技術(shù)發(fā)展緩慢。因此,根據(jù)Anfinsen法則,利用計(jì)算機(jī)技術(shù)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)乃惴?以氨基酸序列為起點(diǎn),蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)為目標(biāo)的從頭預(yù)測(cè)方法已成為生物信息學(xué)中非常重要的研究課題。目前,蛋白質(zhì)從頭預(yù)測(cè)方法主要的技術(shù)瓶頸在于現(xiàn)有技術(shù)的構(gòu)象空間采樣能力不足和能量函數(shù)不精確。先驗(yàn)知識(shí)可以降低能量函數(shù)不精確帶來(lái)的誤差,并有效地減小構(gòu)象的搜索空間,進(jìn)而提高預(yù)測(cè)精度。但是如何將從大量的先驗(yàn)知識(shí)中提取有效的特征信息,并建立精確的打分模型來(lái)輔助蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是問(wèn)題的關(guān)鍵;此外,進(jìn)化算法作為一種研究蛋白質(zhì)構(gòu)象空間優(yōu)化的重要方法,引起了國(guó)內(nèi)外研究者的關(guān)注,但是如何保持全局探索與局部增強(qiáng)的平衡,依舊是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。本文基于距離譜,在進(jìn)化算法的框架下,進(jìn)行了以下的研究:(1)距離和疏水模型輔助的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法。首先,根據(jù)氨基酸的親疏水性構(gòu)建氨基酸的回轉(zhuǎn)半徑來(lái)指導(dǎo)構(gòu)象空間采樣,有效地減小構(gòu)象的搜索空間,進(jìn)而提高了搜索效率;然后,利用距離譜構(gòu)建距離分布估計(jì)模型,并結(jié)合疏水概率模型來(lái)指導(dǎo)種群更新,緩解能量函數(shù)不精確帶來(lái)的誤差。在基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上進(jìn)行測(cè)試,算法取得了良好的結(jié)果。(2)基于距離譜的兩階段蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法。首先,利用二分K-均值聚類(lèi)算法從距離譜中提取特征信息,并用來(lái)構(gòu)建特征相似度模型;其次,設(shè)計(jì)了基于相似度模型的選擇策略來(lái)指導(dǎo)構(gòu)象搜索,從而降低能量函數(shù)不精確帶來(lái)的誤差;最后,根據(jù)種群中相鄰兩代的進(jìn)化信息設(shè)計(jì)了基于狀態(tài)估計(jì)的兩階段采樣策略,達(dá)到保持全局探索與局部增強(qiáng)的平衡,進(jìn)而提高采樣能力。在基準(zhǔn)測(cè)試集上,通過(guò)分離實(shí)驗(yàn)以及與其他方法的比較,表明該算法是一種有效的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)從頭預(yù)測(cè)方法。
【圖文】：

浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文離區(qū)間中的片段數(shù)目，繪制成折線(xiàn)圖。若折線(xiàn)圖在 0~9 內(nèi)的某個(gè)距離區(qū)間內(nèi)出峰值時(shí)，則記錄下該距離分布，即為目標(biāo)序列中第 p 和 q 個(gè)殘基的距離譜。因短距離的相互作用比遠(yuǎn)距離的相互作用更加具有保守性，所以在距離譜中，只計(jì) 9pqd < 的片段對(duì)數(shù)。Zhang 和 Xu 提出目標(biāo)蛋白的第 p 和第 q 個(gè)殘基的 C子間的歐式距離有很大概率為pqd ，距離譜反應(yīng)了殘基對(duì)間的距離分布。pqpqd

10 1gvp 8.34 8.58 10.42 12.49 12.93 12.74表 3-3 中 Lowest-RMSDc 代表預(yù)測(cè)得到的最低 RMSD 值，Mean-RMSDc得到的平均 RMSD 值。對(duì)于測(cè)試蛋白 1ail、1bkrA、1bgf 和 1gvp 來(lái)說(shuō)，DH模型的 Lowest-RMSDc 都優(yōu)于 Rosetta 和 QUARK，尤其是 1bkrA 和 1c8MA 算法的 Lowest-RMSDc 比 QUARK 和 Rosetta 的精度高 1 。雖然，DH法的 Lowest-RMSDc 結(jié)果比 QUARK 預(yù)測(cè)的差，但是 DHMA 預(yù)west-RMSDc優(yōu)于Rosetta預(yù)測(cè)的結(jié)果，其中對(duì)于1hz6A、1ctf和1vcc蛋白，D的 Lowest-RMSDc 比 QUARK 的差，，但是在 Mean-RMSDc 方面，DHMA測(cè)精度優(yōu)于 QUARK。1acf (DHMA) 1acf (Rosetta) 1acf (QUARK)
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：Q51;TP18

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本文編號(hào)：2617917