發(fā)布時間：2014-07-27 06:35

　摘要:多細(xì)胞生物中存在細(xì)胞競爭的行為早在1888年就已經(jīng)提出，但直到1975年才被實驗首次證實。最近對果繩進行的遺傳分析，揭示了調(diào)節(jié)細(xì)胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò)，并提出了程序性細(xì)胞競爭作為群體水平的細(xì)胞選擇機制。細(xì)胞競爭對早期腫瘤形成的促進作用和對千細(xì)胞自我更新的重大意義，可為今后對器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和千細(xì)胞替代療法的改進提供全新的實踐模型。
　　0引言
    多細(xì)胞生物中存在細(xì)胞競爭行為的可能性，爭論了100多年。雖然首次實驗證實在1975年就已實現(xiàn)，但直到最近完成的果蠅遺傳分析中，才開始揭示調(diào)節(jié)細(xì)胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò)的存在，筆耕文化傳播，并提出了程序性細(xì)胞競爭作為群體水平的細(xì)胞選擇機制，對組織器官質(zhì)量和適合度的維持起到了重要的作用。超級競爭者的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識到細(xì)胞競爭可能對早期腫瘤的形成和干細(xì)胞的自我更新具有積極促進作用。
　　1細(xì)胞競爭理論的形成
    早在1888年，Wilhelm Roux根據(jù)病理過程中經(jīng)常觀察到的一種組織的細(xì)胞人侵到其他組織的現(xiàn)象，引用達爾文的“適者生存”的理論，首次提出了細(xì)胞在個體發(fā)生中存在著為生存而斗爭的觀點。但他的觀點遭到了大多數(shù)科學(xué)家的反對，他們認(rèn)為，多細(xì)胞生物是個和諧的機體，不同類型的細(xì)胞應(yīng)該彼此合作，而不是劇烈的競爭。20年后，Ilya Mechnikov在研究細(xì)胞吞噬作用中，也提出了細(xì)胞為了生存而進行持續(xù)斗爭的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)時明確提出:不同神經(jīng)元在神經(jīng)發(fā)生過程中，為了爭奪空間和營養(yǎng)，必然存在細(xì)胞競爭的行為。隨著20世紀(jì)50年代初神經(jīng)營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞在選擇神經(jīng)軸突生長路徑的過程中存在細(xì)胞競爭的觀點逐漸得到科學(xué)界的公認(rèn)。
    但是細(xì)胞競爭的觀點一直很難得到實驗證實，因為要從實驗上區(qū)別一個細(xì)胞是競爭失敗導(dǎo)致的死亡還是被動的非競爭性死亡甚至自殺死亡是很困難的。作為細(xì)胞競爭的實驗條件，必須對兩組實驗細(xì)胞進行實時監(jiān)控和比較，而且要證明一組細(xì)胞群體的減少是由于另一群細(xì)胞的存在而直接導(dǎo)致，只要給予足夠長的混合培養(yǎng)時間，竟?fàn)巸?yōu)勢的細(xì)胞群最終會全部取代弱勢群體。
    第一次細(xì)胞競爭的實驗證實來自于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蠅突變體實驗0他們巧妙的運用核糖體蛋白基因Minutes的突變體，該基因的純合子果蠅由于不能形成有功能的核糖體，造成蛋白合成停滯而導(dǎo)致個體死亡。雜合子果蠅能夠存活，并且發(fā)育成正常的大小，但是它的發(fā)育時間延長了好幾天，原因在于其缺乏完全有活性的核糖體。接著，他們把Mi-nutes雜合子細(xì)胞和野生型細(xì)胞兩群細(xì)胞進行混合培養(yǎng)，原先預(yù)計兩群細(xì)胞不會以不同的增殖速率水平進行增殖。結(jié)果大大出乎意料，Minutes雜合子細(xì)胞不僅以較慢的增殖速率進行倍增，而且在翅盤區(qū)，雜合子細(xì)胞逐漸死亡。后來證實是由于周圍高增殖率野生型細(xì)胞的存在，雜合子細(xì)胞競爭失敗而死亡擴現(xiàn)在，人們在果蠅上皮組織的發(fā)育中發(fā)現(xiàn)了許多的細(xì)胞競爭現(xiàn)象，并在其他動物如鳥類、爬行類、哺乳類的胚胎發(fā)生過程中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。
　　2細(xì)胞競爭的群體選擇模型
    細(xì)胞竟?fàn)幾鳛槿后w水平的細(xì)胞選擇機制，目前的主要竟?fàn)庍x擇模型如下:川(I)細(xì)胞群體中，當(dāng)生長和存活因子數(shù)量有限時，只有那些攝取的生長因子信號水平在闌值以上的細(xì)胞才能獲得生存，稱為“W inner-takes-it-all"，該機制保證了亞最佳閉水平的細(xì)胞能夠生存。(2)細(xì)胞群體中，當(dāng)生長和存活因子數(shù)量無限時，群體中的所有細(xì)胞都能得到足夠的存活信號水平。但是，不是所有的細(xì)胞都是實力均等的競爭者。細(xì)胞之間通過交流，進行各自存活信號水平的比較，對于低競爭力的細(xì)胞，會收到一個“You lose”的信號，結(jié)果是該細(xì)胞啟動凋亡程序而最終死亡。該機制稱為“You lose"，保證了最佳闌水平的細(xì)胞取代其他弱勢細(xì)胞而獲得生存。
    最近，Boris I. Shraiman提出了一個全新的模型，他們建立了單層組織細(xì)胞不均一生長的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模型分析了其中的物理涵義，認(rèn)為生長更快或更慢的細(xì)胞克隆經(jīng)受一定的物理壓力，局部壓力對細(xì)胞的增殖速率產(chǎn)生一個積分反饋，致使低增殖率的細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而穩(wěn)定組織的均一性生長特性。

 

本文編號：7607