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PFKFB3拮抗劑PFK15抑制橫紋肌肉瘤細胞的自噬和增殖的作用研究

發(fā)布時間:2020-12-10 00:56
  研究背景橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma,RMS)是起源于間葉組織,具有遺傳多樣性的骨骼肌分化來源的軟組織惡性腫瘤。目前,手術(shù)結(jié)合化療或者放療仍然是橫紋肌肉瘤標準的治療策略。然而,最近幾年,患者的5年生存率未能進一步提高。在橫紋肌肉瘤患者的腫瘤治療過程中,耐藥和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。一些隨機化化療試驗盡管引進了新的或更密集的治療策略,但是療效并未明顯改善。因此,臨床上迫切需更多有效的治療策略。最近的研究從分子細胞生物學(xué)、分子細胞遺傳學(xué)的角度深入探究了橫紋肌肉瘤的發(fā)生機制,從而為開發(fā)新的腫瘤治療靶點和/或策略提供理論基礎(chǔ)。細胞自噬是一種復(fù)雜的自我消化、平衡代謝的機制,其作用是維持細胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。根據(jù)自噬膜包裹底物及運送細胞器并降解的方式不同,可以將細胞自噬分為微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。在細胞自噬過程中,細胞自我識別機制轉(zhuǎn)運功能障礙的蛋白和細胞器至溶酶體內(nèi)降解,使細胞內(nèi)的功能元件不斷更新,維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。這有利于細胞消除病原體,冗余的蛋白和損傷的線粒體,并且可以利用廢棄的蛋白質(zhì)提供氨基酸以滿足機體的代謝需求。近年來,自噬與細胞內(nèi)其他新陳代謝反應(yīng),例如細胞的... 

【文章來源】:山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】:164 頁

【學(xué)位級別】:博士

【部分圖文】:

PFKFB3拮抗劑PFK15抑制橫紋肌肉瘤細胞的自噬和增殖的作用研究


圖1葡萄糖有氧酵解代謝示意圖

自噬,自噬體,過程,溶酶體


??可以分為以下幾個階段(圖3):?a.囊泡的裝配:細胞質(zhì)內(nèi)的成分、細胞器及待??降解組分被由膨脹的膜囊隔離,形成雙膜囊泡;b.形成自嗤體(autophagosome):??囊膜擴張并不斷延伸直至末端融合,雙層膜結(jié)構(gòu)包裹融合降解底物,隔離細胞質(zhì),??未發(fā)生降解反應(yīng);c.自嗤溶酶體(autolysosome)的形成:自嗤體的外膜隨后與??溶酶體融合,將自噬體的內(nèi)部單層膜暴露于溶酶體內(nèi)并被水解;4)分解和再利??用:溶酶體內(nèi)的水解酶溶解自噬體內(nèi)的膜成分及隔室,內(nèi)容物被降解并再利用??.?p?\?membrane??Lysosome?F?J??Autophagosome?(AP)?1??PhS^#??lr??Macroautophagy:?normal?flux??????〇?Autolysosome?(AL)??Cytoplasm??圖3.自噬體的形成過程(巨自噬)??Schematic?model?demonstrating?the?induction?of?autophagosome?formation..??(KLIONSKY?D?J,?ABDELMOHSEN?K,?ABE?A,?et?al.?Guidelines?for?the?use?and??interpretation?of?assays?for?monitoring?autophagy?(3rd?edition)?[J],?Autophagy,?2016,??12(1);?1-222)??1.3.1自噬調(diào)控蛋白??自噬是一種進化相對保守的的分解代謝途徑

同源序列,自噬,分子機制,生理過程


Atg6(Vps30)?.哺乳動物體內(nèi)同源序列Beclinl,不僅參與自噬的生理過程,??也參與其他生理過程。Beclinl,?Vpsl5,Vps34和Atgl4共同構(gòu)成III類PI3K復(fù)??合體I,共同參與自噬體的形成(圖4)。??Phagophore?Autophagosomei?/?\??C?C??。參畜3)??FIP200?Beclinl?ATG9?WIPI2?ATG3?NDP52?Beclinl?\?n,?V?/??ATG13?ATG14L?ATG12?ATG7?NBR1?UVRAC?x\?/??ATG101?VPS15?ATG5?ATG4?OPTN?VPS15??’??ULK1?VPS34?ATG16L1?LC3II?SQSTM1?VPS34??!?Isolation?membrane?formation)?[?Autophagosome?maturation?Fusion?with?lysosome?Degradation??圖4.自噬發(fā)生的分子機制??Molecular?events?controling?autophagy?execution.?(HERZIG?S,?SHAW?R?J.?AMPK:??guardian?of?metabolism?and?mitochondrial?homeostasis?[J],?Nature?reviews?Molecular??cell?biology,?2018,?19(2):?121-35.)??另外

【參考文獻】:
期刊論文
[1]超聲、腹部X線平片、雙源CT診斷結(jié)腸腫瘤性腸梗阻的臨床價值比較[J]. 潘春球,武鋼,周望梅,余壁湘,曾燦輝,王達,羅超,胡罷生.  南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2013(08)



本文編號:2907785

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