發(fā)布時(shí)間：2020-12-12 17:15

　　Ⅱ型糖尿病（T2DM）一直是威脅人類健康的重大疾病,過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ（PPARα/γ）激動(dòng)劑是近年來Ⅱ型糖尿病治療藥物研發(fā)的重要方向。N-（Z）-9-十八烯基-2-丙磺酰胺（N15）是實(shí)驗(yàn)室自主合成的新型PPARα/γ激動(dòng)劑,本論文的研究目的即為探索N15對(duì)小鼠T2DM胰島素抵抗的作用效果并明確作用機(jī)制,并對(duì)其安全性進(jìn)行了探索,為Ⅱ型糖尿病臨床治療提供理論依據(jù)。本文采用連續(xù)低劑量腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）以及高脂高糖飲食（HFD+STZ）聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的T2DM小鼠模型進(jìn)行體內(nèi)藥效評(píng)價(jià),并通過棕櫚酸（PA）誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞建立胰島素抵抗模型進(jìn)行體外療效評(píng)價(jià);在安全性方面,進(jìn)行了N15和吡格列酮進(jìn)行了體外和體內(nèi)肝毒性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明:N15灌胃給藥6周后,可顯著降低T2DM模型小鼠空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIns）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平,改善葡萄糖和胰島素耐受性,類似于吡格列酮;N15顯著下調(diào)T2DM小鼠血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平;體外藥效結(jié)果顯示N15可增加PA誘導(dǎo)后HepG2細(xì)胞的葡萄糖攝取量,抑制葡... 

【文章來源】：華僑大學(xué)福建省

【文章頁數(shù)】：67 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

OEA和N15的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2 N15 合成過程igure1.2 The chemical synthesis process of N15.1.4. 立題依據(jù)N15，即 N-(Z)-9-十八烯基-2-丙磺酰胺，為油酰乙醇胺（OEA）類似物，改造可在增加 OEA 抗水解能力的同時(shí)不降低其生物活性即增強(qiáng)了口服吸收。研究表明，N15 和 OEA 均為 PPARα 內(nèi)源性激動(dòng)劑，對(duì)改善脂代謝紊亂具定作用，對(duì)糖尿病的治療具有良好的實(shí)際意義。同時(shí)，N15 在激動(dòng) PPARα 礎(chǔ)上具有激動(dòng) PPARγ 的效果，即為 PPARα/γ 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。PPARγ 對(duì)糖代主要調(diào)節(jié)作用為抑制外周組織胰島素抵抗，增加其對(duì)胰島素的敏感性，改體糖耐量。同時(shí) PPARγ 可與磷脂酰肌醇激酶（Phosphatidylinositol kinase 3I3K）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相作用，調(diào)節(jié)亞基與胰島素受體底物相結(jié)合，促進(jìn)葡萄運(yùn)體轉(zhuǎn)位，增加外周組織對(duì)葡萄糖的吸收和攝取，從而達(dá)到降糖的目的。我們建立了“N15 具有改善 II 型糖尿病胰島素抵抗作用”的假說，為驗(yàn)證

其中 FBG、FIns 于第 7 天開始顯著降低 (圖2.1A、B，P < 0.001)， HOMA-IR 于第 28 天開始顯著降低 (圖 2.1C，P < 0.001)。除第 7 及 14 天外 (圖 2.1A，P< 0.05，P < 0.01)，200 mg/kg/d N15 給藥組 FBG與模型組相比均無顯著差異 (圖 2.1A，P > 0.05)


本文編號(hào)：2912971