脂肪酸結(jié)合蛋白4及其抑制劑的作用和機(jī)制研究
發(fā)布時間：2020-12-08 17:23
2型糖尿�。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝異常及外周組織非感染性低度炎癥密切相關(guān)。脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid binding protein 4,FABP4）被證實(shí)在脂質(zhì)代謝過程和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,通過可逆性結(jié)合脂肪酸及其它疏水性配體影響其在細(xì)胞內(nèi)定位,以及通過蛋白間直接相互作用形成脂肪酸信號的傳感器,成為調(diào)節(jié)胰島素敏感性以及聯(lián)系炎癥與脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵因子。FABP4也可分泌入血,臨床和流行病學(xué)研究表明,血清FABP4濃度與肥胖相關(guān)疾病如T2DM及心血管疾病等均有密切關(guān)聯(lián),是血清中的重要生物標(biāo)記物。諸多研究發(fā)現(xiàn)FABP4敲除或抑制可以給基因缺陷或高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖糖尿病小鼠帶來一系列的代謝改善作用,使FABP4成為具有極大潛力的預(yù)防和治療T2DM等的藥物靶標(biāo)。目前已有上百個FABP4抑制劑被報道,靶向肥胖、高脂血癥、T2DM、動脈粥樣硬化等,但尚未有進(jìn)入臨床階段的藥物。鑒于FABP4在機(jī)體代謝過程中發(fā)揮的重要作用,開發(fā)安全有效的FABP4抑制劑已成為近年來的研究熱點(diǎn)。利用實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定的FABP4體外活性及選擇性篩選平臺,我...
【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市
【文章頁數(shù)】：174 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
T2DM與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能障礙Figure1.1T2DMwithinsulinresistanceandβcelldysfunction
圖 1.2 脂肪組織炎癥與全身代謝之間的關(guān)系[30]Figure 1.2 Relationship between adipose tissue inflammation and systemicmetabolism[30]T2DM 與自噬噬是真核細(xì)胞特有的復(fù)雜和高度調(diào)控的過程，通過囊泡包被自身受損細(xì)溶酶體融合形成自噬溶酶體降解內(nèi)容物，實(shí)現(xiàn)對胞內(nèi)物質(zhì)合成、降解的以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[31, 32]。哺乳動物細(xì)胞中的自噬主要有三種類型：微自roautophagy ）、 巨 自 噬 （ macroautophagy ） 和 分 子 伴 侶 介 導(dǎo) 的 自erone-mediated autophagy，CMA）。雖然其有不同的形態(tài)，但最終目的胞內(nèi)容物運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解和回收，研究最多也最常見的是巨自噬起始和囊泡成核、囊泡延伸、融合和降解等過程[32, 33]。自噬是細(xì)胞器個重要調(diào)控因子，其功能失調(diào)可能導(dǎo)致一系列代謝紊亂，包括肥胖、胰、糖尿病和動脈粥樣硬化等[34-38]。
周胰島素抵抗也可降低肝臟自噬水平，同時，肝臟自噬缺陷還可促進(jìn)肝臟脂性和肝胰島素抵抗的發(fā)生，肝臟中脂質(zhì)沉積會反過來損傷肝臟自噬，導(dǎo)致胰抵抗及其它器官異常（圖 1.3）[44]。由此可見，肝臟自噬在肝胰島素抵抗及聚集中發(fā)揮重要調(diào)控作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，自噬還可參與調(diào)控脂肪細(xì)胞脂謝過程，體內(nèi)外抑制脂肪細(xì)胞自噬導(dǎo)致分化受阻[45]。自噬促進(jìn)脂肪組織中的積累，卻分解了肝臟中儲存的脂肪，在體內(nèi)兩個主要的脂質(zhì)儲存器官中，自似存在著相反的功能，但卻是相輔相成的。一個完整的自噬系統(tǒng)可以通過防臟脂質(zhì)滯留和促進(jìn)脂肪組織中脂質(zhì)更安全的儲存，來防止肝臟等非脂肪組織異位聚集[45, 46]。以上研究結(jié)果表明自噬在胰島 β 細(xì)胞胰島素分泌，肝臟脂質(zhì)代謝及胰島素抵脂肪細(xì)胞分化中均發(fā)揮著重要調(diào)控作用。自噬反應(yīng)對機(jī)體代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)的精細(xì)也為自噬小分子調(diào)節(jié)劑用于干預(yù)肥胖和 T2DM 提供了可能[43]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age?[J]. Gábor Firneisz. World Journal of Gastroenterology. 2014(27)
本文編號：2905407
【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市
【文章頁數(shù)】：174 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
T2DM與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能障礙Figure1.1T2DMwithinsulinresistanceandβcelldysfunction
圖 1.2 脂肪組織炎癥與全身代謝之間的關(guān)系[30]Figure 1.2 Relationship between adipose tissue inflammation and systemicmetabolism[30]T2DM 與自噬噬是真核細(xì)胞特有的復(fù)雜和高度調(diào)控的過程，通過囊泡包被自身受損細(xì)溶酶體融合形成自噬溶酶體降解內(nèi)容物，實(shí)現(xiàn)對胞內(nèi)物質(zhì)合成、降解的以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[31, 32]。哺乳動物細(xì)胞中的自噬主要有三種類型：微自roautophagy ）、 巨 自 噬 （ macroautophagy ） 和 分 子 伴 侶 介 導(dǎo) 的 自erone-mediated autophagy，CMA）。雖然其有不同的形態(tài)，但最終目的胞內(nèi)容物運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解和回收，研究最多也最常見的是巨自噬起始和囊泡成核、囊泡延伸、融合和降解等過程[32, 33]。自噬是細(xì)胞器個重要調(diào)控因子，其功能失調(diào)可能導(dǎo)致一系列代謝紊亂，包括肥胖、胰、糖尿病和動脈粥樣硬化等[34-38]。
周胰島素抵抗也可降低肝臟自噬水平，同時，肝臟自噬缺陷還可促進(jìn)肝臟脂性和肝胰島素抵抗的發(fā)生，肝臟中脂質(zhì)沉積會反過來損傷肝臟自噬，導(dǎo)致胰抵抗及其它器官異常（圖 1.3）[44]。由此可見，肝臟自噬在肝胰島素抵抗及聚集中發(fā)揮重要調(diào)控作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，自噬還可參與調(diào)控脂肪細(xì)胞脂謝過程，體內(nèi)外抑制脂肪細(xì)胞自噬導(dǎo)致分化受阻[45]。自噬促進(jìn)脂肪組織中的積累，卻分解了肝臟中儲存的脂肪，在體內(nèi)兩個主要的脂質(zhì)儲存器官中，自似存在著相反的功能，但卻是相輔相成的。一個完整的自噬系統(tǒng)可以通過防臟脂質(zhì)滯留和促進(jìn)脂肪組織中脂質(zhì)更安全的儲存，來防止肝臟等非脂肪組織異位聚集[45, 46]。以上研究結(jié)果表明自噬在胰島 β 細(xì)胞胰島素分泌，肝臟脂質(zhì)代謝及胰島素抵脂肪細(xì)胞分化中均發(fā)揮著重要調(diào)控作用。自噬反應(yīng)對機(jī)體代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)的精細(xì)也為自噬小分子調(diào)節(jié)劑用于干預(yù)肥胖和 T2DM 提供了可能[43]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age?[J]. Gábor Firneisz. World Journal of Gastroenterology. 2014(27)
本文編號：2905407
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