發(fā)布時間：2020-04-10 09:18

【摘要】：隨著社會老齡化程度加重,骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷上升,已成為嚴重影響老年人群健康的慢性疾病之一。骨量丟失及骨骼微結(jié)構(gòu)破壞導致的相關(guān)疼痛、身體畸形、及脆性骨折等并發(fā)癥造成了巨大的社會、經(jīng)濟負擔,是亟待解決的問題。以往研究的證據(jù)表明骨的代謝是一個動態(tài)平衡的過程,成骨及破骨細胞在該過程中發(fā)揮了重要作用。女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后10年內(nèi),骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài),進入老年期,成骨細胞與破骨細胞活力都降低,骨代謝以低轉(zhuǎn)換型為主。而破骨細胞作為體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細胞,雌激素撤退后其活性相對升高,與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生關(guān)系密切,因此目前抗骨吸收藥物為治療骨質(zhì)疏松癥的一線方案。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的特征是雌激素水平降低,雌激素缺乏導致一系列促炎因子如白細胞介素2(interleukin2,IL-2)、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、及前列腺素E2(PGE2)等生成增加。促炎因子能夠促進破骨細胞的分化,從而使骨代謝失衡,骨量丟失加快。Tomatidine為一種源自茄科的甾體生物堿,具有一定抗炎作用,但其在破骨細胞分化及雌激素缺乏導致的骨質(zhì)疏松中的作用及機制尚不明確。因此,本研究旨在探索tomatidine對破骨細胞分化的影響,為圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預防及治療提供潛在的新方案。在本研究中,通過體外研究來評價tomatidine的抗炎活性、明確其在破骨細胞分化中的作用,并探索具體的信號通路調(diào)節(jié)機制。體內(nèi)實驗,通過建立小鼠卵巢切除模型,來驗證其對雌激素缺乏所致骨質(zhì)疏松的治療效果。本研究分為以下三個部分:(1)Tomatidine對體外IL-1β及脂多糖(LPS)誘導的炎癥反應的作用;(2)Tomatidine對破骨細胞分化的影響及對其信號通路的調(diào)控機制;(3)Tomatidine對切除卵巢后的C57BL/6小鼠的松質(zhì)骨量的生理作用。
【圖文】：

２．４實驗結(jié)果逡逑２．４．１邋Ｔｏｍａｔｉｄｉｎｅ對小鼠ＲＡＷ２６４．７巨噬細胞的細胞毒性分析逡逑為了解ｔｏｍａｔｉｄｉｎｅ邋（圖２．１）對ＲＡＷ２６４．７巨噬細胞（圖２．２）的毒性，我們采逡逑用邋ＣＣＫ－８邋試驗檢測不同濃度（０、５、１０、２０、４０、６０、８０邋和邋ｌＯＯｐＭ）的邋ｔｏｍａｔｉｄｉｎｅ逡逑對巨噬細胞增殖能力的影響。經(jīng)過７２小時的培養(yǎng)，我們發(fā)現(xiàn)４（ＨｉＭ以下濃度的逡逑ｔｏｍａｔｉｄｉｎｅ對巨噬細胞沒有表現(xiàn)出明顯細胞毒性作用，，同時其對巨噬細胞也沒有顯逡逑示出明顯的抑制或者促進增殖的作用（圖２．３）。逡逑ＨＯ邋八－＾逡逑Ｈ逡逑圖２．１邋Ｔｏｍａｔｉｄｉｎｅ化學結(jié)構(gòu)式。逡逑＿邋：藤＿：媝栥逡逑圖２．２光學顯微鏡下ＲＡＷ２６４．７巨噬細胞形態(tài)（２0ｘ）。逡逑２３逡逑

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【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R580

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本文編號：2622048