心肌梗死后心力衰竭小鼠心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡途徑的研究
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《第三軍醫(yī)大學(xué)》 2010年
心肌梗死后心力衰竭小鼠心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡途徑的研究
陳鵬
【摘要】： 一、研究背景 心力衰竭(heart failure,HF)是各種嚴(yán)重心臟疾病共有的一個(gè)主要并發(fā)癥或“最后共同通道”。心力衰竭患者一旦出現(xiàn)典型癥狀,病情將進(jìn)行性加重,死亡率與惡性腫瘤病人相仿。HF發(fā)病機(jī)制除血液動(dòng)力學(xué)異常,神經(jīng)內(nèi)分泌的激活和心室重構(gòu)等外,細(xì)胞凋亡在衰竭心臟中的作用受到關(guān)注,凋亡使工作心肌細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量減少,而導(dǎo)致心肌收縮力下降。實(shí)驗(yàn)研究、臨床試驗(yàn)均表明細(xì)胞凋亡干預(yù)是防治HF的一條有效的全新途徑。近年來在凋亡機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是一條新的細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(endoplasmic reticulum stress,ERS)是細(xì)胞本身的一種自我保護(hù)性機(jī)制,涉及多種信號(hào)反應(yīng)通路系統(tǒng)和許多基因的表達(dá)調(diào)控。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑的細(xì)胞凋亡(endoplasmic reticulum associated death, ERAD)等保護(hù)分子的表達(dá),保護(hù)細(xì)胞抵抗應(yīng)激,激活細(xì)胞凋亡,維持器官的生存。但是反應(yīng)功能障礙或者過強(qiáng)、過長時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激都可以引起細(xì)胞功能失調(diào),甚至細(xì)胞死亡。在心血管系統(tǒng)中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為多種應(yīng)激過程的共同通路,廣泛地參與多種心血管疾病的發(fā)生。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡途徑包括CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白ε(CCAAT/enhancer-binding proteinε,CHOP)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal Kinase, JNK)和caspase-12三條途徑。但是在心力衰竭的研究中發(fā)現(xiàn):主動(dòng)脈縮窄誘發(fā)的大鼠壓力負(fù)荷過重心衰模型中存在持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,而且可能對(duì)心肌細(xì)胞凋亡起到了促進(jìn)作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在該模型中CHOP途徑被激活,而非JNK、caspase-12途徑,而阿霉素誘導(dǎo)的心衰模型細(xì)胞凋亡中,定位于肌漿網(wǎng)的caspase-12起了重要作用,并且caspase-12的激活使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠獨(dú)立地誘導(dǎo)凋亡,而不依賴于其它通路。這說明在不同的心衰模型中,不同的病理生理過程中JNK、caspase-12和CHOP三條途徑可能在ERS反應(yīng)性凋亡中占有不同的地位。 我們將構(gòu)建小鼠心肌梗死后心力衰竭模型,主要研究其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路,進(jìn)一步探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在心力衰竭中的作用。 二、研究目的 1、明確心肌梗死后心力衰竭是否激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。 2、探討心肌梗死后心力衰竭小鼠心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡途徑。 三、研究方法 1、模型構(gòu)建:結(jié)扎小鼠左冠狀動(dòng)脈前降支建立心肌梗死后心力衰竭模型,32只小鼠利用隨機(jī)數(shù)字法分4組:假手術(shù)組、心肌梗死后2周組、4周組和6周組,采用超聲心動(dòng)圖檢查觀察心室擴(kuò)張及心功能變化情況。 2、western blot檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78蛋白以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡蛋白CHOP、JNK及其磷酸化水平、caspase-12及其活性剪切片斷的表達(dá)。 3、采用TUNEL染色法觀察心肌細(xì)胞的凋亡情況。 四、研究結(jié)果 1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78的表達(dá)與假手術(shù)組相比,術(shù)后2周組、4周組和6周組分別上調(diào)了123%、163%、184%。 2、CHOP的蛋白表達(dá)明顯上調(diào),與假手術(shù)組相比,術(shù)后2周組、4周組、6周組的表達(dá)分別上調(diào)了276%、359%、434%;JNK的活化形式磷酸化JNK表達(dá)明顯上調(diào),與假手術(shù)組相比,2周組、4周組、6周組的表達(dá)分別上調(diào)420%、620%、701%;caspase-12的剪切活化形式cleaved caspase-12表達(dá)明顯上調(diào),與假手術(shù)組相比,術(shù)后2周組、4周組、6周組的表達(dá)分別上調(diào)139%、191%、256%。 3、TUNEL染色結(jié)果顯示:假手術(shù)組的凋亡指數(shù)為3.15±0.72%,術(shù)后2周組、4周組、6周組的凋亡指數(shù)分別為19.11±0.89%、28.89±1.3%、40.23±1.11%。 五、結(jié)論 1、心肌梗死后心力衰竭可以激活持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。 2、CHOP、JNK、caspase-12三條途徑均參與了誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的過程。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R542.22
【目錄】：
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本文編號(hào)：160429
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