發(fā)布時間：2020-11-03 08:55

　　 背景與目的流產(chǎn)是妊娠最常見的并發(fā)癥,指胚胎在達(dá)到存活能力前出現(xiàn)妊娠中止的情況。大約10-15%的妊娠婦女會發(fā)生流產(chǎn)。流產(chǎn)可能是單次,也可能是多次。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn),但目前美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會和歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會均認(rèn)為發(fā)生2次及2次以上的流產(chǎn)即為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)。研究報道,如果僅包括經(jīng)超聲或組織學(xué)證實(shí)的臨床流產(chǎn),患病率為0.8%～1.4%;增加生化妊娠可使患病率增加至2%～3%,目前關(guān)于RSA的患病率仍很難準(zhǔn)確估計。但近年來復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率總體呈上升趨勢。RSA顯著影響女性及其伴侶情感,增加個人焦慮和失敗感,此外反復(fù)妊娠丟失會增加宮腔粘連和不孕幾率。但RSA病因復(fù)雜,臨床上很難確診病因,成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域難題之一。近年來有研究發(fā)現(xiàn),在妊娠早期,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)對于卵母細(xì)胞的成熟、滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、胚胎的植入和發(fā)育、胎盤的血管生成以及母體和胎兒血管在子宮內(nèi)的生長都是至關(guān)重要。在妊娠早期HIF1-α可作為氧張力的介質(zhì)參與滋養(yǎng)層分化;有研究證實(shí)高表達(dá)CD81可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成,并影響與子癇(PE)發(fā)病有關(guān)的螺旋動脈重塑過程,降低細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力。RSA的發(fā)生是否與CD81有關(guān),目前國內(nèi)外尚未見報道。本研究通過比較早期RSA患者和正常早孕婦女絨毛組織中CD81、VEGF及HIF1-αmRNA及蛋白水平的變化,探討CD81、HIF-1α、VEGF與早期RSA的相關(guān)性及其在早期RSA發(fā)生中的預(yù)測作用。資料和方法1研究對象與分組選取2017年1月～2018年1月期間就診于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)科門診的早期RSA患者30例,同時篩選出30例12周前正常早孕并要求終止妊娠的妊娠婦女。所有研究對象為漢族,年齡21~45(30.430±5.143)歲,孕周12周,孕前TORCH檢測無異常,無肝炎、人類免疫缺陷等病毒感染。本研究已通過鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。本研究分為早期RSA組和正常早孕組,具體分組如下:早期RSA組:納入者均有≥2次的無誘因自然流產(chǎn)史,就診時B超確診胚胎停育。均排除胎兒染色體異常、生殖器官異常、生殖道感染、抗心磷脂抗體陽性、TORCH檢測結(jié)果示近期感染、甲狀腺功能異常、凝血功能異常、近期接觸過重金屬等毒物、近期生活中發(fā)生重大事件。正常早孕組:選擇同期因非計劃妊娠要求終止而就診的12周前的正常早孕婦女,B超可見孕囊及原始心血管搏動,既往至少有1次正常妊娠史,且無自然流產(chǎn)等不良妊娠史。2實(shí)驗(yàn)方法(1)采用實(shí)時熒光定量PCR法對絨毛組織中CD81、VEGF及HIF-1α水平進(jìn)行檢測;(2)采用蛋白印跡法對絨毛組織中CD81、VEGF及HIF-1α水平進(jìn)行檢測;(3)采用Pearson相關(guān)性分析了解CD81、VEGF及HIF-1α之間的相關(guān)性;(4)ROC曲線評估CD81、VEGF及HIF-1α對早期RSA的預(yù)測價值。3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0和Medcalc軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性(P0.05為正態(tài)分布)。不符合正態(tài)分布時使用Kolmogorov-Smirnov Z秩和檢驗(yàn),計量資料的描述采用(M,IQR);正態(tài)分布的計量資料采用sx±表示。采用Pearson相關(guān)性分析CD81、VEGF及HIF-1α之間的關(guān)系。對于RSA的預(yù)測價值應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線進(jìn)行分析,以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1一般資料比較兩組女性的年齡、停經(jīng)時間、孕次、產(chǎn)次、收縮壓、舒張壓、BMI等一般資料分別比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2 qPCR分析CD81、HIF-1α、VEGF mRNA的表達(dá)早期RSA組婦女絨毛組織中CD81、HIF-1αmRNA水平(2.203±0.814、1.056±0.414)高于正常早孕組(1.553±0.513、0.842±0.347),VEGF mRNA水平(0.406±0.246)低于正常早孕組(0.682±0.269),分別比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3 Western blot分析CD81、HIF-1α、VEGF蛋白的表達(dá)早期RSA組婦女絨毛組織中CD81、HIF-1α蛋白水平(0.472±0.082、0.616±0.070)高于正常早孕組(0.382±0.088、0.519±0.087),VEGF蛋白水平(0.324±0.056)低于正常早孕組(0.375±0.076),分別比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4 CD81、HIF-1α、VEGF在早孕期RSA中表達(dá)的相關(guān)性早期RSA組蛋白表達(dá)量中:VEGF與CD81呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.415,P0.05),與HIF-1α成呈正相關(guān)性(r=0.560,P0.05);RSA組mRNA表達(dá)量中:VEGF分別與CD81成負(fù)相關(guān)性(r=-0.365,P0.05),與HIF-1α成呈正相關(guān)性(r=0.608,P0.05)。正常早孕組間各指標(biāo)無相關(guān)性(P0.05)。5 ROC曲線對RSA的預(yù)測價值比較CD81、HIF-1α、VEGF mRNA及三者聯(lián)合中任意兩組因子的面積之間的差異、95%CI、Z值、P值、NRI值,顯示:CD81、HIF-1α、VEGF mRNA表達(dá)量三者中任意兩因子預(yù)測RSA的效果無明顯差異性(P0.05),任一因子與三者聯(lián)合預(yù)測比較,均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05,NRI0)。比較CD81、HIF-1α、VEGF蛋白及三者聯(lián)合中任意兩組因子的面積之間差異、95%CI、Z值、P值、NRI值,顯示:CD81、HIF-1α、VEGF蛋白表達(dá)量三者中任意兩因子預(yù)測早期RSA的效果無明顯差異性(P0.05),任一因子與三者聯(lián)合預(yù)測比較,均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05,NRI0)。結(jié)論1早期RSA組婦女絨毛組織中CD81、HIF-1αmRNA高表達(dá),VEGF mRNA低表達(dá);2早期RSA組婦女絨毛組織中CD81、HIF-1α蛋白高表達(dá),VEGF蛋白低表達(dá);3在早期RSA組中,VEGF表達(dá)與CD81呈負(fù)相關(guān)性、與HIF-1α呈正相關(guān)性;4 ROC曲線預(yù)測早期RSA發(fā)生中,CD81、VEGF及HIF-1α聯(lián)合預(yù)測價值優(yōu)于單一因子。
【學(xué)位單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R714.21
【部分圖文】：

圖 1 qRT-PCR 和 Western blot 法檢測 CD81、HIF-1α、VEGF 各因子 mRNA 和蛋白表達(dá)量:qRT-PCR 法分別檢測早期 RSA 組和正常早孕組 CD81、HIF-1α、VEGF 的 mRNA 表達(dá)量;B:estern blot 法分別檢測 CD81、HIF-1α、VEGF 在早期 RSA 組和正常早孕組的蛋白表達(dá)量;C:estern blot 檢測各組蛋白表達(dá)水平;與正常早孕組比較：*P＜0.05。.3 CD81、HIF-1α、VEGF 在 RSA 中表達(dá)的相關(guān)性早期 RSA 組蛋白表達(dá)量中：VEGF 與 CD81 呈負(fù)相關(guān)性（r=－0.415, P＜.05），與 HIF-1α 成呈正相關(guān)性（r=0.560, P＜0.05）；早期 RSA 組 mRNA 表量中：VEGF 分別與 CD81 成負(fù)相關(guān)性（r=－0.365, P＜0.05），與 HIF-1α 成正相關(guān)性（r=0.608, P＜0.05）。正常早孕組間各指標(biāo)無相關(guān)性（P＞0.05）。.4 ROC 曲線對 RSA 的預(yù)測價值.4.1 ROC 曲線分析 CD81、HIF-1α、VEGF 對早期 RSA 的預(yù)測價值

圖 2 ROC 曲線分析 CD81、HIF-1α、VEGF 對早期 RSA 的預(yù)測價值CD81、HIF-1α、VEGF mRNA 表達(dá)量及三者表達(dá)量聯(lián)合預(yù)測早期 RSA 發(fā)生；B：CD811α、VEGF 蛋白表達(dá)量及三者聯(lián)合預(yù)測早期 RSA 的 ROC 曲線；C：CD81、HIF-1α、F mRNA 與 CD81、HIF-1α、VEGF 蛋白聯(lián)合預(yù)測早期 RSA 的 ROC 曲線；ｏ：Youde
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